本發(fā)明涉及一種手性對映體消旋拆分合成方法，尤其涉及一種右旋苯乙磺酸d-對羥基苯甘氨酸復(fù)鹽的合成方法。

背景技術(shù)：

1、右旋苯乙磺酸是由混旋對羥基苯甘氨酸拆分生產(chǎn)d-對羥基苯苷酸的重要的拆分劑，右旋苯乙磺酸純品難以制備，一般是以右旋苯乙磺酸d-對羥基苯苷酸復(fù)鹽的形式存在。d-對羥基苯甘氨酸是合成廣譜抗生素羥氨芐青霉素(阿莫西林)、頭孢羥基芐(歐意)等抗菌藥物不可缺少的重要醫(yī)藥中間體。

2、右旋苯乙磺酸d-對羥基苯甘氨酸復(fù)鹽，簡稱拆分劑復(fù)鹽，是由右旋苯乙磺酸和d-對羥基苯甘氨酸以1:1結(jié)合而成的復(fù)鹽，其結(jié)構(gòu)式如下：

3、

4、目前從混懸苯乙磺酸制備右旋苯乙磺酸d-對羥基苯甘氨酸復(fù)鹽的合成方法主要有五種：

5、路線一：硫醇氧化法

6、王瑋(1-芳基-乙磺酸的合成[d].石家莊:河北科技大學(xué),2010)公開了一種混旋苯乙磺酸的合成方法，是以1-羥基苯乙烷或1-溴苯乙烷為原料，與硫脲縮合得2-(1-苯乙基)異硫脲氫溴酸，在堿催化下分解得1-苯乙硫醇，最后用過氧化物氧化制得混旋苯乙基磺酸，再加入d-對羥基苯甘氨酸拆分得到右旋苯乙磺酸d-對羥基苯甘氨酸復(fù)鹽。

7、路線二：亞硫酸(氫)鹽取代法

8、張志霞(不對稱轉(zhuǎn)換拆分劑(+)-α-苯乙磺酸的制備研究[d].石家莊:河北師范大學(xué),2008)公開了一種不對稱轉(zhuǎn)換拆分劑(+)-1-苯乙磺酸的制備方法，采用1-苯基溴代乙烷和亞硫酸氫鹽或亞硫酸鹽在濃氨水和相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下發(fā)生取代反應(yīng)制備，反應(yīng)直接得到混旋苯乙基磺酸銨鹽，再加入d-對羥基苯甘氨酸拆分得到右旋苯乙磺酸d-對羥基苯甘氨酸復(fù)鹽。

9、路線三：二硫醚氧化法

10、孫鳳霞等(cn101792407b)公開了一種1-芳基乙磺酸的制備方法，是以1-苯基鹵代乙烷和二硫化鈉在溶劑中回流反應(yīng)，生成1-苯乙基二硫醚，后者與氧化劑雙氧水發(fā)生氧化反應(yīng)得到混旋苯乙基磺酸，再加入d-對羥基苯甘氨酸拆分得到右旋苯乙磺酸d-對羥基苯甘氨酸復(fù)鹽。

11、路線四：格氏法

12、劉偉軍等(cn103613518b)公開了一種α-苯乙磺酸的制備方法，具體工藝是在5～15℃將1-氯苯乙烷或1-溴苯乙烷緩慢滴入加鎂的四氫呋喃中制成格氏試劑，在15～25℃通入稍過量的二氧化硫氣體生成(±)-α-苯乙亞磺酸，將其溶于醋酸溶液中在70～75℃用雙氧水氧化，處理后得到混旋苯乙磺酸，再加入d-對羥基苯甘氨酸拆分得到右旋苯乙磺酸d-對羥基苯甘氨酸復(fù)鹽。

13、路線五：誘導(dǎo)結(jié)晶法

14、該法利用非對映異構(gòu)體拆分劑鹽的物理性質(zhì)差異，在外消旋體溶液中加入一種旋光異構(gòu)體作為晶種，誘導(dǎo)與競爭相同的異構(gòu)體析出，從而達(dá)到分離的目的。誘導(dǎo)結(jié)晶法一般要求外消旋體能夠以外消旋混合物或外消旋化合物的形式存在，但其溶解度遠(yuǎn)大于相應(yīng)的對映體的溶解度，此時(shí)才能夠采用誘導(dǎo)結(jié)晶法進(jìn)行拆分。陳芳芳((+)-α-苯乙磺酸的合成工藝研究[d].鄭州：鄭州大學(xué),2018.)公開了一種拆分劑復(fù)鹽的制備方法，具體地，是以高光學(xué)純度的d-對羥基苯甘氨酸(即d-hpg)作為拆分劑，加到1(±)-苯基乙磺酸或其銨鹽的水溶液中，并滴加鹽酸使溶液呈酸性，加熱至65-75℃溶解2小時(shí)，之后常溫?cái)嚢琛＠脙烧咝纬傻柠}d-hpg-(+)-pes和d-hpg-(-)-pes溶解度差異，在其過飽和的鹽溶液中，晶析出溶解度小的d-hpg-(+)-pes。用naoh調(diào)節(jié)母液ph值至5.4常溫下養(yǎng)晶8小時(shí)，可得到d-hpg和二次母液，d-hpg套用至第一步，二次母液加入氫氧化鋇溶液，過濾后取濾液減壓蒸餾得到(-)pes的鋇鹽，將此鋇鹽溶解在水中，加入稍過量的稀硫酸以保證鋇離子完全轉(zhuǎn)化為硫酸鋇沉淀而被除去。此時(shí)(-)pes存在于濾液中。過濾后用氫氧化鈉溶液對(-)pes進(jìn)行堿催化消旋10小時(shí)，得到1(±)-苯基乙磺酸，該品可套用回第一步。

15、

16、綜合考慮成本、環(huán)保、工藝先進(jìn)性等方面，路線一收率低且三廢較多，路線二副反應(yīng)多，提純困難，路線三原料易得，總收率較高，綜合成本低，而路線四生產(chǎn)成本較高，不是最佳選擇；以上所有的合成方法，拆分后母液中無效對映體左旋苯乙磺酸均沒有回收利用，既造成原料浪費(fèi)，也給環(huán)保處理帶來壓力。路線五的優(yōu)點(diǎn)在于回收利用了左旋苯乙磺酸，消旋化母液可連續(xù)套用；然而，該路線第一步拆分步驟d-hpg用量較大，需將所有苯乙磺酸成鹽，然后調(diào)節(jié)ph將多余的d-hpg析出，再利用較貴的氫氧化鋇沉淀左旋苯乙磺酸，操作繁瑣，生產(chǎn)成本較高，而且對回收僅僅進(jìn)行了定性描述，并未給出氫氧化鋇沉淀左旋苯乙磺酸的收率以及消旋后苯乙磺酸的拆分結(jié)果，對于母液的實(shí)際套用效果難以有效評估。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，提供了一種操作簡便、成本較低、收率高的右旋苯乙磺酸d-苯甘氨酸復(fù)鹽合成方法，該方法可將母液中的無效對映體左旋苯乙磺酸進(jìn)行消旋回收利用，可大幅度降低右旋苯乙磺酸d-對羥基苯甘氨酸復(fù)鹽的成本，并且簡化了操作步驟，提高了回收效率。

2、一種右旋苯乙磺酸d-對羥基苯甘氨酸復(fù)鹽的合成方法，包括下列步驟：

3、步驟a、向混旋苯乙磺酸水溶液加入d-對羥基苯甘氨酸進(jìn)行拆分，過濾洗滌得到右旋苯乙磺酸d-對羥基苯甘氨酸復(fù)鹽及拆分母液；

4、步驟b.向拆分母液中加入l-對羥基苯甘氨酸，與拆分母液中的左旋苯乙磺酸形成復(fù)鹽，過濾洗滌后得到左旋苯乙磺酸l-對羥基苯甘氨酸復(fù)鹽；

5、步驟c.左旋苯乙磺酸l-對羥基苯苷酸復(fù)鹽加入水制漿，加入堿中和，過濾洗滌得到l-對羥基苯甘氨酸及濾液；

6、步驟d.濾液加入堿，升溫進(jìn)行消旋反應(yīng)得到消旋液；

7、步驟e.消旋液加入酸進(jìn)行酸化，加入d-對羥基苯甘氨酸進(jìn)行拆分，過濾洗滌得到右旋苯乙磺酸d-對羥基苯甘氨酸復(fù)鹽及拆分母液。

8、本發(fā)明中，先加入d-對羥基苯甘氨酸將右旋苯乙磺酸分離出來，將左旋苯乙磺酸保留拆分母液中，然后加入l-對羥基苯甘氨酸，利用l-對羥基苯甘氨酸l-對羥基苯甘氨酸復(fù)鹽溶解度低的特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)左旋苯乙磺酸的分離和純化，在充分利用無效對映體左旋苯乙磺酸的基礎(chǔ)上，縮短了操作步驟。

9、作為優(yōu)選，步驟a中，d-對羥基苯甘氨酸與混旋苯乙磺酸摩爾比為0.5～0.6：1；

10、所述混旋苯乙磺酸水溶液的質(zhì)量百分比濃度為15～30％。其中，該d-對羥基苯甘氨酸的用量可以使得右旋苯乙磺酸能較好地形成復(fù)鹽析出，又可減少左旋苯乙磺酸形成復(fù)鹽，以方便后續(xù)操作的實(shí)施。

11、作為優(yōu)選，拆分溫度為60～80℃，拆分時(shí)間1～5h。

12、步驟b中，l-對羥基苯甘氨酸與左旋苯乙磺酸摩爾比為1～1.4：1，優(yōu)選1.05～1.2：1。

13、步驟c中，加入的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、固體氫氧化鈉、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀固體、氫氧化鋰中的一種或者多種，優(yōu)選氫氧化鈉水溶液。

14、步驟d中加入的堿為固體氫氧化鈉、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀固體、氫氧化鋰中的一種或多種，優(yōu)選氫氧化鈉水溶液。

15、堿與左旋苯乙磺酸摩爾比為0.2～0.7：1，優(yōu)選0.3～0.5：1。

16、步驟d中消旋反應(yīng)溫度110～160℃，優(yōu)選130～150℃.

17、步驟d中消旋反應(yīng)時(shí)間4～10h，優(yōu)選5～7h。

18、步驟e中加入的酸為硫酸、鹽酸、硝酸中的一種或者多種，優(yōu)選硫酸。

19、作為優(yōu)選，步驟e得到的拆分母液返回步驟b，并按照步驟b～e的過程進(jìn)行循環(huán)套用。

20、同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：

21、本發(fā)明采用l-對羥基苯甘氨酸與拆分母液中無效對映體左旋苯乙磺酸形成復(fù)鹽沉淀，分離母液后去除雜質(zhì)，復(fù)鹽加堿中和后回收l-對羥基苯甘氨酸套用，母液堿性條件下升溫消旋，得到混旋苯乙磺酸溶液，加入d-對羥基苯甘氨酸進(jìn)行拆分，得到右旋苯乙磺酸d-對羥基苯甘氨酸復(fù)鹽，拆分母液循環(huán)上述過程進(jìn)行回收利用，將原本母液中廢棄的無效對映體左旋苯乙磺酸進(jìn)行了消旋回收利用，大幅度降低右旋苯乙磺酸d-對羥基苯甘氨酸復(fù)鹽的成本，同時(shí)母液中的cod大幅降低，減輕了環(huán)保處理壓力。