本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，具體地，涉及一種富替巴替尼的制備方法。

背景技術：

1、富替巴替尼(futibatinib，商品名：)是一種口服的、共價結合的、不可逆的成纖維細胞生長因子受體(fgfr)1-4抑制劑，由taiho?oncology和taihopharmaceutical開發(fā)，用于治療癌癥，包括膽管癌、乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、食管癌和非小細胞肺癌。富替巴替尼于2022年9月30日獲得美國fda批準，用于治療既往接受過治療、無法切除、局部晚期或轉移性肝內膽管癌且具有fgfr2基因融合或其他重排的成年患者。富替巴替尼的化學結構式如式i所示：

2、

3、然而，目前針對富替巴替尼的制備方法仍有待改進。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。為此，本發(fā)明的一個目的在于提出一種式i所示化合物富替巴替尼的制備方法。相對于現(xiàn)有技術，本發(fā)明所述制備方法的原料經過分子內成環(huán)；發(fā)明采用價格低廉的單一構型(s)-3-羥基吡咯烷(式1所示化合物)為起始原料，其中的亞氨基先與丙烯酰基對接，羥基再與甲磺酰基對接，所得產物再與式4所示化合物發(fā)生取代反應，得到產物式i所示化合物富替巴替尼。

2、在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供了一種式i所示化合物富替巴替尼的制備方法。根據(jù)本發(fā)明的實施例，該制備方法包括：

3、(1)使式1所示化合物與有機堿a、丙烯酰氯接觸，以便獲得式2所示化合物；

4、(2)使式2所示化合物與堿性物質b、甲磺酰氯接觸，以便獲得式3所示化合物；

5、(3)使式4所示化合物、式3所示化合物、有機堿c接觸，以便獲得式i所示化合物富替巴替尼，

6、

7、發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，利用本發(fā)明所述的制備方法，以式1所示化合物和三乙胺、丙烯酰氯為起始原料，其總共經過3步反應，可順利地合成制備得到目標產物富替巴替尼。

8、在本文中所使用的術語“接觸”應做廣義理解，其可以是任何能夠使得至少兩種反應物發(fā)生化學反應的方式，例如可以是將兩種反應物在適當?shù)臈l件下進行混合。根據(jù)需要，可以在攪拌下，將需要進行接觸的反應物進行混合，由此，攪拌的類型并不受特別限制，例如可以為機械攪拌，即在機械力的作用下進行攪拌。

9、在本文中，術語“第一”、“第二”僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術特征的數(shù)量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個或者更多個該特征。在本發(fā)明的描述中，“多個”的含義是兩個或兩個以上，除非另有明確具體的限定。

10、根據(jù)本發(fā)明的實施例，上述制備式2所示化合物、式3所示化合物、式i所示化合物的方法還可以具有下列附加技術特征至少之一：

11、根據(jù)本發(fā)明的實施例，本發(fā)明所述的化學反應可以按照本領域已知的任何方法進行。式2所示化合物、式3所示化合物、式i所示化合物的原料的來源并不受特別限制，其可以是采用任何已知的方法制備的，或者市售獲得的。例如式1所示化合物的cas為:100243-39-8，式4所示化合物的cas為:1448170-49-7。

12、根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(1)中，式1所示化合物與有機堿a、丙烯酰氯的接觸方式并不受特別限制。由此，可以提升式1所示化合物與有機堿a、丙烯酰氯接觸反應的效率，加快反應速度，進一步提高利用該方法制備式2所示化合物的效率。

13、根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(1)中，包括如下步驟：室溫下，將式1所示化合物、有機堿a加入反應瓶中，加入干燥的二氯甲烷，攪拌均勻，將反應液冷卻至-15℃～-5℃開始緩慢滴加丙烯酰氯，滴加完畢后，維持在-15℃～-5℃攪拌反應2小時45分鐘～3.5小時，tlc顯示原料完全反應，反應液加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，加入二氯甲烷萃取，合并有機相后加入飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾液減壓濃縮蒸出溶劑，得式2所示化合物。由此，可以提升式1所示化合物與有機堿a、丙烯酰氯接觸反應的效率，加快反應速度，進一步提高利用該方法制備式2所示化合物的效率。

14、根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(1)中，式1所示化合物與有機堿a、丙烯酰氯的摩爾比為1:(1.2～1.5):(1.0～1.2)，優(yōu)選式1所示化合物與有機堿a、丙烯酰氯的摩爾比為1:1.3:1.05。由此，可以進一步提高利用該方法制備式2所示化合物的效率。

15、根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(1)中，有機堿a為選自三乙胺、異丙胺、乙二胺、dipea的至少一種，優(yōu)選有機堿a為選自三乙胺。

16、根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(1)中，優(yōu)選滴加完畢后，維持在-12℃～-8℃攪拌反應3小時。

17、根據(jù)本發(fā)明的一個具體實施例，在步驟(1)中，包括如下步驟：室溫下，將式1所示化合物(8.71g,0.1mol)、三乙胺(13.16g,0.13mol)加入反應瓶中，加入干燥的二氯甲烷(120ml)，攪拌均勻，將反應液冷卻至-12℃～-8℃開始緩慢滴加丙烯酰氯(9.50g,0.105mol)，滴加完畢后，維持在-12℃～-8℃攪拌反應3小時，tlc顯示原料完全反應，反應液加入飽和氯化銨溶液(25ml)淬滅反應，加入二氯甲烷(2×25ml)萃取，合并有機相后加入25ml飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾液減壓濃縮蒸出溶劑，得式2所示化合物，得量11.70g，收率82.9％。

18、根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(2)中，式2所示化合物與堿性物質b、甲磺酰氯的接觸方式并不受特別限制。由此，可以提升式2所示化合物與堿性物質b、甲磺酰氯接觸反應的效率，加快反應速度，進一步提高利用該方法制備式3所示化合物的效率。

19、根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(2)中，包括如下步驟：室溫下，將式2所示化合物、堿性物質b置于反應瓶中，加入二氯甲烷，反應液冷卻至0℃左右開始緩慢滴加甲磺酰氯，滴加完畢后自然升至20℃～30℃，攪拌反應3小時～3.5小時，反應畢，進行后處理，反應液加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，加入二氯甲烷萃取，合并有機相后加入飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾液減壓濃縮蒸出溶劑，濃縮物用石油醚/乙酸乙酯混合溶劑，經硅膠柱層析純化，得到式3所示化合物。由此，可以提升式2所示化合物與堿性物質b、甲磺酰氯接觸反應的效率，加快反應速度，進一步提高利用該方法制備式3所示化合物的效率。

20、根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(2)中，式2所示化合物與堿性物質b、甲磺酰氯的摩爾比為1:(1.4～1.6):(1.1～1.3)，優(yōu)選式2所示化合物與堿性物質b、甲磺酰氯的摩爾比為1:1.5:1.2。由此，可以進一步提高利用該方法制備式3所示化合物的效率。

21、根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(2)中，堿性物質b為選自三乙胺、異丙胺、乙二胺、dipea、k2co3、na2co3的至少一種，優(yōu)選堿性物質b為選自三乙胺。

22、根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(2)中，石油醚/乙酸乙酯混合溶劑中石油醚與乙酸乙酯的體積比為(8～12):1，優(yōu)選石油醚/乙酸乙酯混合溶劑的體積比為10：1。

23、根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(2)中，優(yōu)選滴加完畢后自然升至23℃～27℃，攪拌反應3小時15分鐘。

24、根據(jù)本發(fā)明的一個具體實施例，在步驟(2)中，包括如下步驟：室溫下，將式2所示化合物(14.12g,0.1mol)、三乙胺(15.18g,0.15mol)置于反應瓶中，加入二氯甲烷(250ml)，反應液冷卻至0℃左右開始緩慢滴加甲磺酰氯(13.74g,0.12mol)，滴加完畢后自然升至23℃～27℃，攪拌反應3小時15分鐘，反應畢，進行后處理，反應液加入飽和氯化銨溶液(50ml)淬滅反應，加入二氯甲烷(2×50ml)萃取，合并有機相后加入50ml飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾液減壓濃縮蒸出溶劑，濃縮物用體積比為10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶劑，經硅膠柱層析純化，得到式3所示化合物，得量20.28g，總收率92.5％。

25、根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(3)中，式4所示化合物、式3所示化合物、有機堿c的接觸方式并不受特別限制。由此，可以提升式4所示化合物、式3所示化合物、有機堿c接觸反應的效率，加快反應速度，進一步提高利用該方法制備式i所示化合物的效率。

26、根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(3)中，包括如下步驟：室溫下，將式4所示化合物、式3所示化合物和無機堿c置于反應瓶中，加入dmf后溶解，保持45℃～60℃反應2小時～3小時，tlc顯示原料完全反應，將反應液降至室溫后，進行后處理，加入水洗，乙酸乙酯萃取，合并有機相后加入飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，濃縮物用石油醚/乙酸乙酯混合溶劑，經硅膠柱層析純化，得到式i所示化合物富替巴替尼。由此，可以提升式4所示化合物、式3所示化合物、有機堿c接觸反應的效率，加快反應速度，進一步提高利用該方法制備式i所示化合物富替巴替尼的效率。

27、根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(3)中，式4所示化合物、式3所示化合物、有機堿c的摩爾比為1:(1.3～1.6):(1.1～1.4)，優(yōu)選式4所示化合物、式3所示化合物、有機堿c的摩爾比為1：1.5：1.2。由此，可以進一步提高利用該方法制備式i所示化合物的效率。

28、根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(3)中，無機堿c為選自碳酸鈉或碳酸鉀的至少一種，優(yōu)選無機堿c為選自碳酸鉀。

29、根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(3)中，所述石油醚/乙酸乙酯混合溶劑中石油醚與乙酸乙酯的體積比為(3～8):1，優(yōu)選石油醚與乙酸乙酯的體積比為5:1。

30、根據(jù)本發(fā)明的實施例，在步驟(3)中，優(yōu)選保持50℃～55℃攪拌反應2.5小時。

31、根據(jù)本發(fā)明的一個具體實施例，在步驟(3)中，包括如下步驟：室溫下，將式4所示化合物(29.53g,0.1mol)、式3所示化合物(32.89g,0.15mol)和k2co3(16.58g,0.12mol)置于反應瓶中，加入dmf(250ml)后溶解，保持50℃～55℃攪拌反應2.5小時，tlc顯示原料完全反應，將反應液降至室溫后，進行后處理，加入150ml水洗，乙酸乙酯(2×150ml)萃取，合并有機相后加入200ml的飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，濃縮物用體積比為5：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶劑，經硅膠柱層析純化，得到式i所示化合物富替巴替尼，得量20.55g，總收率49.1％，純度99.7％。

32、根據(jù)本發(fā)明的具體實施例，式i所示化合物富替巴替尼的合成路線可以如下所示：

33、

34、相對于現(xiàn)有技術，本發(fā)明所述的富替巴替尼的制備方法，其至少具有以下有益效果：

35、1、相對于現(xiàn)有技術，本發(fā)明所述制備方法的原料經過分子內成環(huán)；發(fā)明采用價格低廉的單一構型(s)-3-羥基吡咯烷(式1所示化合物)為起始原料，其中的亞氨基先與丙烯酰基對接，羥基再與甲磺?；鶎?，所得產物再與式4所示化合物發(fā)生取代反應，得到產物式i所示化合物富替巴替尼。

36、2、本發(fā)明與現(xiàn)有技術方法相比，其顯著優(yōu)點在于：(1)價格低廉的單一構型(s)-3-羥基吡咯烷為起始原料，避免了現(xiàn)有技術方法中的手性色譜柱拆分。(2)現(xiàn)有技術在(s)-3-羥基吡咯烷與丙烯酰基和甲磺?；膬纱螌訒r，會選擇在第一次對接時先將-oh用保護基團保護后再與甲磺?；鶎?，本發(fā)明通過選擇合適的溫度，在無需保護基的條件下較高產率的達到了實驗目的。同時，簡化了后處理操作步驟，節(jié)省了操作時間，適合放大生產。(3)現(xiàn)有技術方法是將(s)-3-羥基吡咯烷的亞氨基先保護后再參與反應，后續(xù)反應還需要脫去這個保護基，導致反應步驟加長，總產率降低。本發(fā)明先將(s)-3-羥基吡咯烷的亞氨基與丙烯?；鶎?，縮短了反應步驟。(4)本發(fā)明的后處理對環(huán)境和操作人員健康也更友好；后處理簡單易行，操作簡便，產品總產率較高。

37、3、綜上所述，本路線具有原料成本低、產率高、純化簡便等優(yōu)點，易于實現(xiàn)產業(yè)化，非常適用于工業(yè)化大生產的操作性。