1.一種富替巴替尼的制備方法,其特征在于,包括:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,在步驟(1)中,包括如下步驟:室溫下,將式1所示化合物、有機(jī)堿a加入反應(yīng)瓶中,加入干燥的二氯甲烷,攪拌均勻,將反應(yīng)液冷卻至-15℃~-5℃開始緩慢滴加丙烯酰氯,滴加完畢后,維持在-15℃~-5℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)45分鐘~3.5小時(shí),tlc顯示原料完全反應(yīng),反應(yīng)液加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng),加入二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相后加入飽和鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,濾液減壓濃縮蒸出溶劑,得式2所示化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法,其特征在于,在步驟(1)中,式1所示化合物與有機(jī)堿a、丙烯酰氯的摩爾比為1:(1.2~1.5):(1.0~1.2),優(yōu)選式1所示化合物與有機(jī)堿a、丙烯酰氯的摩爾比為1:1.3:1.05。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法,其特征在于,在步驟(1)中,有機(jī)堿a為選自三乙胺、異丙胺、乙二胺、dipea的至少一種,優(yōu)選有機(jī)堿a為選自三乙胺;
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,在步驟(2)中,包括如下步驟:室溫下,將式2所示化合物、堿性物質(zhì)b置于反應(yīng)瓶中,加入二氯甲烷,反應(yīng)液冷卻至0℃左右開始緩慢滴加甲磺酰氯,滴加完畢后自然升至20℃~30℃,攪拌反應(yīng)3小時(shí)~3.5小時(shí),反應(yīng)畢,進(jìn)行后處理,反應(yīng)液加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng),加入二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相后加入飽和鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,濾液減壓濃縮蒸出溶劑,濃縮物用石油醚/乙酸乙酯混合溶劑,經(jīng)硅膠柱層析純化,得到式3所示化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,其特征在于,在步驟(2)中,式2所示化合物與堿性物質(zhì)b、甲磺酰氯的摩爾比為1:(1.4~1.6):(1.1~1.3),優(yōu)選式2所示化合物與堿性物質(zhì)b、甲磺酰氯的摩爾比為1:1.5:1.2。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,其特征在于,在步驟(2)中,堿性物質(zhì)b為選自三乙胺、異丙胺、乙二胺、dipea、k2co3、na2co3的至少一種,優(yōu)選堿性物質(zhì)b為選自三乙胺;
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,在步驟(3)中,包括如下步驟:室溫下,將式4所示化合物、式3所示化合物和無(wú)機(jī)堿c置于反應(yīng)瓶中,加入dmf后溶解,保持45℃~60℃反應(yīng)2小時(shí)~3小時(shí),tlc顯示原料完全反應(yīng),將反應(yīng)液降至室溫后,進(jìn)行后處理,加入水洗,乙酸乙酯萃取,合并有機(jī)相后加入飽和鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓濃縮,濃縮物用石油醚/乙酸乙酯混合溶劑,經(jīng)硅膠柱層析純化,得到式i所示化合物富替巴替尼。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法,其特征在于,在步驟(3)中,式4所示化合物、式3所示化合物、有機(jī)堿c的摩爾比為1:(1.3~1.6):(1.1~1.4),優(yōu)選式4所示化合物、式3所示化合物、有機(jī)堿c的摩爾比為1:1.5:1.2;
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,在步驟(1)中,包括如下步驟:室溫下,將式1所示化合物(8.71g,0.1mol)、三乙胺(13.16g,0.13mol)加入反應(yīng)瓶中,加入干燥的二氯甲烷(120ml),攪拌均勻,將反應(yīng)液冷卻至-12℃~-8℃開始緩慢滴加丙烯酰氯(9.50g,0.105mol),滴加完畢后,維持在-12℃~-8℃攪拌反應(yīng)3小時(shí),tlc顯示原料完全反應(yīng),反應(yīng)液加入飽和氯化銨溶液(25ml)淬滅反應(yīng),加入二氯甲烷(2×25ml)萃取,合并有機(jī)相后加入25ml飽和鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,濾液減壓濃縮蒸出溶劑,得式2所示化合物,得量11.70g,收率82.9%;