本發(fā)明涉及藥物合成，尤其涉及一種o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酰-甘氨酸及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、替爾泊肽(tirzepatide)一種新型的gip(胃抑制多肽)和glp-1(胰高血糖素樣肽-1)雙受體激動劑，靶向治療糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(nash)和慢性體重管理，半衰期為116.7小時。替爾泊肽由禮來公司開發(fā)，2022年9月7日替爾泊肽注射液在中國的上市申請獲得nmpa受理，用以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制；2023年11月8日美國fda批準(zhǔn)禮來的替爾泊肽上市，成為同類上市產(chǎn)品中首個雙靶點激動劑(gip/glp-1)肥胖治療藥物。因此，替爾泊肽具有很好的開發(fā)前景。o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酰-甘氨酸是合成替爾泊肽的重要中間體，經(jīng)過多步反應(yīng)最終得到替爾泊肽。

2、o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酰-甘氨酸的制備方法目前暫無文獻(xiàn)、專利報道；申請人在研究過程中采用多步合成步驟，雖然也得到了最終化合物o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酰-甘氨酸，但是雜質(zhì)較多，不易純化，且摩爾收率較低。

3、鑒于此，關(guān)于o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酰-甘氨酸的制備，亟需研發(fā)一條工藝簡單、反應(yīng)條件溫和、成本低的工業(yè)化合成路線。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明解決的技術(shù)問題在于提供一種o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酰-甘氨酸的制備方法，該制備方法簡化了工藝，且反應(yīng)條件溫和，進(jìn)一步的，本技術(shù)制備的o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酰-甘氨酸純度高、收率高。

2、有鑒于此，本技術(shù)提供了一種如式(ⅰ)所示的o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酰-甘氨酸；

3、

4、本技術(shù)還提供了一種o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酰-甘氨酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

5、s1)將n-芐氧羰基-o-叔丁基-l-絲氨酸與o-叔丁基-l-絲氨酸甲酯在縮合劑和有機(jī)堿的作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到如式(ⅱ)所示的n-芐氧羰基-o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酸甲酯；

6、s2)將所述n-芐氧羰基-o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酸甲酯與堿性化合物進(jìn)行皂化反應(yīng)，得到如式(ⅲ)所示的n-芐氧羰基-o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酸；

7、s3)將所述n-芐氧羰基-o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酸和甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽在縮合劑和有機(jī)堿的作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到如式(ⅳ)所示的n-芐氧羰基-o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酰-甘氨酸芐酯；

8、s4)將所述n-芐氧羰基-o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酰-甘氨酸芐酯和氫氣在催化劑的作用下進(jìn)行氫化反應(yīng)，得到如式(ⅰ)所示的o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酰-甘氨酸；

9、

10、

11、優(yōu)選的，步驟s1)具體為：

12、將n-芐氧羰基-o-叔丁基-l-絲氨酸、o-叔丁基-l-絲氨酸甲酯、有機(jī)堿的有機(jī)溶液混合，再加入縮合劑，縮合反應(yīng)后得到n-芐氧羰基-o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酸甲酯。

13、優(yōu)選的，步驟s1)中，所述n-芐氧羰基-o-叔丁基-l-絲氨酸、所述o-叔丁基-l-絲氨酸甲酯、所述縮合劑和所述有機(jī)堿的摩爾比為1：(1～2)：(1～1.5)：(1～1.5)。

14、優(yōu)選的，所述縮合劑包括edcl/hobt、edcl/hosu、dcc/hosu、hatu、hbtu或cdi，所述有機(jī)堿包括三乙胺或n，n-二異丙基乙胺。

15、優(yōu)選的，加入縮合劑時的溫度為0～5℃，所述縮合反應(yīng)的溫度為0～50℃，所述縮合反應(yīng)的時間為12～24h。

16、優(yōu)選的，所述有機(jī)溶液包括乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃。

17、優(yōu)選的，步驟s2)具體為：

18、將n-芐氧羰基-o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酸甲酯和有機(jī)溶劑混合，再加入氫氧化鈉溶液，皂化反應(yīng)后得到n-芐氧羰基-o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酸。

19、優(yōu)選的，步驟s2)中，所述n-芐氧羰基-o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酸甲酯和所述氫氧化鈉的摩爾比為1：(1～2)。

20、優(yōu)選的，步驟s2)中，加入所述氫氧化鈉溶液時的溫度為0～5℃，所述皂化反應(yīng)的溫度為0～40℃，所述皂化反應(yīng)的時間為1～6h。

21、優(yōu)選的，步驟s2)中，所述氫氧化鈉溶液的濃度為5～60％。

22、優(yōu)選的，步驟s2)中，所述有機(jī)溶劑包括乙腈、四氫呋喃、甲醇或乙醇。

23、優(yōu)選的，步驟s3)具體為：

24、將n-芐氧羰基-o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酸、甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽、有機(jī)堿的有機(jī)溶液混合，再加入縮合劑，縮合反應(yīng)后得到n-芐氧羰基-o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酰-甘氨酸芐酯。

25、優(yōu)選的，步驟s3)中，所述n-芐氧羰基-o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酸、所述甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽、所述有機(jī)堿和所述縮合劑的摩爾比為1：(1～2)：(1～1.5)：(1～1.5)。

26、優(yōu)選的，步驟s3)中，所述縮合劑包括edcl/hobt、edcl/hosu、dcc/hosu、hatu、hbtu或cdi，所述有機(jī)堿包括三乙胺或n，n-二異丙基乙胺。

27、優(yōu)選的，步驟s3)中，加入縮合劑時的溫度為0～5℃，所述縮合反應(yīng)的溫度為0～50℃，所述縮合反應(yīng)的時間為12～24h。

28、優(yōu)選的，步驟s3)中，所述有機(jī)溶液包括乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃。

29、優(yōu)選的，步驟s4)具體為：

30、將n-芐氧羰基-o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酰-甘氨酸芐酯和有機(jī)溶劑混合，加入催化劑后再通入氫氣，氫化反應(yīng)后得到o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酰-甘氨酸。

31、優(yōu)選的，步驟s4)中，所述n-芐氧羰基-o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酰-甘氨酸芐酯和所述催化劑的質(zhì)量比為1：(0.01～0.2)。

32、優(yōu)選的，步驟s4)中，所述氫化反應(yīng)的溫度為20～30℃，時間為20～24h。

33、優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑包括乙腈、四氫呋喃/水、甲醇、乙醇、丙酮/水或乙酸乙酯/水，所述催化劑包括pd/c、雷尼鎳或pd/baso4。

34、本技術(shù)提供了一種o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酰-甘氨酸的制備方法，其首先將n-芐氧羰基-o-叔丁基-l-絲氨酸與o-叔丁基-l-絲氨酸甲酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到n-芐氧羰基-o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酸甲酯，再將n-芐氧羰基-o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酸甲酯與堿性化合物進(jìn)行皂化反應(yīng)，得到的產(chǎn)物與甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到的產(chǎn)物最后與氫氣進(jìn)行氫化反應(yīng)，得到o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酰-甘氨酸；在上述制備o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酰-甘氨酸的過程中，本技術(shù)以n-芐氧羰基-o-叔丁基-l-絲氨酸為原料，通過依次進(jìn)行的縮合反應(yīng)、皂化反應(yīng)、縮合反應(yīng)和氫化反應(yīng)，四步即合成了替爾泊肽中間體o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酰-甘氨酸，簡化了工藝、且操作簡單、反應(yīng)條件溫和；進(jìn)一步的，本技術(shù)通過調(diào)控上述制備步驟中的具體工藝條件，提高了o-叔丁基-l-絲氨酰-o-叔丁基-l-絲氨酰-甘氨酸的收率和純度。