本發(fā)明涉及有機(jī)合成，具體涉及一種4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽的制備方法。

背景技術(shù)：

1、4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽是一種醫(yī)藥中間體，主要用于合成血小板凝結(jié)抑制劑如噻氯吡啶、氯吡格雷、普拉格雷等藥物。其結(jié)構(gòu)式如下：

2、

3、目前，4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽有多種合成方法。

4、路線一：選用2-噻吩乙醛和氨基縮乙醛縮合，并在三氯氧化磷或多磷酸等脫水劑存在的條件下，發(fā)生bischler-napieralski環(huán)合反應(yīng)，制取4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(toshio?suguro、castaigne?a等人)。但是，該工藝路線的總收率較低，僅為10％左右，而且該方法所選用的原料也不容易得到，因此很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

5、路線二：以2-噻吩乙胺和甲醛為原料經(jīng)聚合反應(yīng)得到n-(2-噻吩乙基)亞甲胺，并在酸的作用下環(huán)合得到4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶，但是反應(yīng)收率較低，合成總收率為70％左右。

6、現(xiàn)有技術(shù)還有以2-噻吩乙胺、多聚甲醛、鹽酸乙醇溶液為原料一步反應(yīng)合成4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(浙江化工,2010,41(5):6-7)，不足之處仍然是收率偏低(75％)。也有采用了2-噻吩乙胺、甲醛、鹽酸為原料一步合成4,5，6，7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(中國新藥雜志,2010,19(15):1314-1316)，但是反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，收率為88.4％。還有采用2-噻吩乙胺、甲醛、鹽酸作為原料一步合成4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(indian?journal?of?chemistry,section?b:organic?chemistry?includingmedicinalchemistry,2008,47b(1):97-105)，收率為65％，同樣不適合于工業(yè)化生產(chǎn)?？梢缘玫?，上述制備方法的缺點(diǎn)在于：1)收率低；2)原料2-噻吩乙胺較難制備，價(jià)格高，導(dǎo)致產(chǎn)品4,5，6，7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽成本較高等。

7、中國專利cn?107056801?a公開了一種4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽的合成方法是以2-噻吩乙醇和對(duì)甲苯磺酰氯為原料合成對(duì)甲苯磺酸-2-噻吩乙酯，進(jìn)一步與甲酰胺反應(yīng)合成n-2-噻吩乙基甲酰胺，它在三氟乙酸作用下環(huán)合生成6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶，最后用硼氫化鈉還原并成鹽得到4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽。其制備路線如下所示。雖然收率為96.52％，但是無法保證其純度，作為藥物中間體，需要對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量控制。

8、

9、因此，開發(fā)一種收率高、純度高、雜質(zhì)少的制備方法是本領(lǐng)域亟待解決的問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明針對(duì)上述問題，提供了為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

2、一方面，本發(fā)明提供了一種4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽的制備方法，反應(yīng)路線如下所示：

3、

4、具體包含以下步驟：

5、s1：2-丙烯基-3-甲酰基噻吩、氨基甲酸丁酯與溶劑混合，加入乙酸，攪拌30-40min，加入三乙氧基硼氫化鈉反應(yīng)6-10h，水洗、干燥、濃縮，得化合物ⅲ；

6、s2：化合物ⅲ與溶劑混合，加入n-甲基嗎啉-n-氧化物，降溫至-10℃-0℃，加入四氧化鋨的叔丁醇溶液，反應(yīng)0.5-1.5h，水洗、干燥、濃縮，柱層析純化，得化合物ⅳ；

7、s3：化合物ⅳ與溶劑混合，降溫至-78℃～-65℃，加入三氟化硼乙醚，反應(yīng)10-15min，淬滅，水洗、干燥、濃縮，柱層析純化，得化合物ⅴ；

8、s4：化合物ⅴ與混合溶劑混合，加入分子篩，超聲，過濾，加入酸溶劑，升溫至45-55℃，保溫2-4h，活性炭過濾；所述的混合溶劑為甲醇、乙腈、磷酸的混合溶液；所述的酸溶劑為鹽酸、乙酸和四氫呋喃的混合溶液。

9、優(yōu)選地，s1中，所述的2-丙烯基-3-甲?；绶院桶被姿岫□サ哪柋葹?：1-1.6；進(jìn)一步優(yōu)選地，s1中，所述的2-丙烯基-3-甲?；绶院桶被姿岫□サ哪柋葹?：1.2-1.6；更優(yōu)選地，s1中，所述的2-丙烯基-3-甲?；绶院桶被姿岫□サ哪柋葹?：1.6；

10、優(yōu)選地，s1中，所述的2-丙烯基-3-甲?；绶?、乙酸和三乙氧基硼氫化鈉的摩爾比為1：0.3-0.4：3.5-4.5；進(jìn)一步優(yōu)選地，s1中，所述的2-丙烯基-3-甲?；绶浴⒁宜岷腿已趸饸浠c的摩爾比為1：0.3-0.38：4-4.5；更優(yōu)選地，s1中，所述的2-丙烯基-3-甲?；绶浴⒁宜岷腿已趸饸浠c的摩爾比為1：0.36：4.2；

11、優(yōu)選地，s1中，所述的溶劑選自二氯乙烷、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺中的至少一種；s1中，進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的溶劑為二氯乙烷。

12、優(yōu)選地，s1中，所述的反應(yīng)的溫度為10-20℃；進(jìn)一步優(yōu)選地，s1中，所述的反應(yīng)的溫度為15℃。

13、優(yōu)選地，s2中，所述的溶劑為丙酮和水的混合溶液，優(yōu)選地，所述的丙酮和水的體積比為1-1.5：1；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的丙酮和水的體積比為1.2：1。

14、優(yōu)選地，s2中，所述的化合物ⅲ、n-甲基嗎啉-n-氧化物和四氧化鋨的摩爾比為1：1.5-2.5：0.01-0.05；進(jìn)一步優(yōu)選地，s2中，所述的化合物ⅲ、n-甲基嗎啉-n-氧化物和四氧化鋨的摩爾比為1：1.8：0.03；

15、優(yōu)選地，s2中，所述的柱層析純化的流動(dòng)相為己烷：乙酸乙酯＝8-12：1。

16、優(yōu)選地，s2中，所述的四氧化鋨的叔丁醇溶液中四氧化鋨的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3％-5％；進(jìn)一步優(yōu)選地，s2中，所述的四氧化鋨的叔丁醇溶液中四氧化鋨的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5％。

17、優(yōu)選地，s3中，所述的溶劑為無水二氧六環(huán)；

18、優(yōu)選地，s3中，所述的三氟化硼乙醚和化合物ⅳ的摩爾比為2-2.5：1；進(jìn)一步優(yōu)選地，s3中，所述的三氟化硼乙醚和化合物ⅳ的摩爾比為2.4：1。

19、優(yōu)選地，s3中，所述的柱層析純化的流動(dòng)相為二氯甲烷：乙腈：三乙胺＝20-24：1-2：0.5-1；進(jìn)一步優(yōu)選地，s3中，所述的柱層析純化的流動(dòng)相為二氯甲烷：乙腈：三乙胺＝22：2：1；

20、優(yōu)選地，s4中，所述的混合溶劑中，甲醇、乙腈、磷酸的體積比為1：1-1.2：0.05-0.1；進(jìn)一步優(yōu)選地，s4中，所述的混合溶劑中，甲醇、乙腈、磷酸的體積比為1：1.1：0.08。

21、優(yōu)選地，s4中，所述的磷酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％-12％；進(jìn)一步優(yōu)選地，s4中，所述的磷酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為12％。

22、優(yōu)選地，s4中，所述的鹽酸、乙酸和四氫呋喃的體積比為80-85：1-5：1：5；進(jìn)一步優(yōu)選地，s4中，所述的鹽酸、乙酸和四氫呋喃的體積比為82：4：4。

23、相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：

24、本發(fā)明的制備方法通過優(yōu)化原料、配比及反應(yīng)條件，制得的終產(chǎn)物不僅收率高，而且純度也高；通過優(yōu)化制備鹽酸鹽的過程，顯著提高了產(chǎn)物的純度，降低了雜質(zhì)含量。