本發(fā)明屬于有機(jī)合成，具體涉及一種對甲氧基乙基苯酚的制備方法。

背景技術(shù)：

1、對甲氧基乙基苯酚是合成美托洛爾的關(guān)鍵中間體，美托洛爾是由英國阿斯利康公司研發(fā)的一種β-腎上腺素受體拮抗劑，能阻滯交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，從而降低血壓，治療心律不齊等，臨床上主要用于治療各種高血壓(可與利尿劑和血管擴(kuò)張劑合用)及心絞痛。

2、對甲氧基乙基苯酚結(jié)構(gòu)如下：

3、

4、宋光偉，姚國新等人在“美托洛爾的合成新工藝研究”(中國藥物化學(xué)雜質(zhì),2010,20(1),44-46.)報道了以對羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)過酚羥基保護(hù)，增碳，還原，甲醚化乙基氫化脫保護(hù)得到對甲氧基乙基苯酚，路線如下：

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6、該路線反應(yīng)步驟多，需要上保護(hù)和脫保護(hù)，原子經(jīng)濟(jì)性不高，且氫化需要采用特種設(shè)備，工業(yè)化難度大，總收率46.0％，收率低。

7、姚遠(yuǎn)，施文等人在“4-(2-甲氧基乙基)苯酚的合成”(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1993,24(10),470-471.)報道了以苯乙醇為起始原料，經(jīng)過甲醚化，硝化，還原以及重氮化反應(yīng)得到對甲氧基乙基苯酚，路線如下：

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9、該方法需要4步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，需要采用高危險的高污染的硝化反應(yīng)、還原反應(yīng)以及重氮化反應(yīng)，路線總收率不高，只有25.5％，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

10、周勇等人在“4-(2’-甲氧基乙基)苯酚合成新工藝”(遼寧化工,2005,34(12),515-517.)報道了以苯酚為起始原料經(jīng)過傅克反應(yīng)，甲醚化乙基還原得到對甲氧基乙基苯酚，路線如下：

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12、該方法的優(yōu)點(diǎn)是所需原料和試劑來源豐富，工藝操作簡單。不足之處在于使用的傅克反應(yīng)產(chǎn)物具有強(qiáng)的刺激性，容易引發(fā)過敏反應(yīng)，且傅克反應(yīng)的收率不高只有48.3％，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

13、綜上，目前對甲氧基乙基苯酚的制備方法存在反應(yīng)收率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)的缺點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種對甲氧基乙基苯酚的制備方法，本發(fā)明提供的制備方法操作流程簡單，使用設(shè)備簡單，收率高，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了一種對甲氧基乙基苯酚的制備方法，包括以下步驟：

4、將對氯苯酚、有機(jī)銨鹽催化劑、堿試劑和第一有機(jī)溶劑混合后通入氯甲烷進(jìn)行醚化反應(yīng)，得到對氯苯甲醚；

5、將乙二醇甲醚、氯化亞砜、n,n-二甲基苯胺和第二有機(jī)溶劑混合進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到2-氯乙基甲基醚；

6、將對氯苯甲醚、鎂單質(zhì)、2-氯乙基甲基醚和第三有機(jī)溶劑混合進(jìn)行格式反應(yīng)，得到格式反應(yīng)液；將所述格式反應(yīng)液和水混合后分液，得到格式反應(yīng)有機(jī)相產(chǎn)物；將所述格式反應(yīng)有機(jī)相產(chǎn)物和無機(jī)強(qiáng)堿水溶液混合進(jìn)行水解反應(yīng)，得到所述對甲氧基乙基苯酚。

7、優(yōu)選的，所述有機(jī)銨鹽催化劑包括芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨和四丁基氟化銨中的一種或多種；

8、所述堿試劑包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種或多種；

9、所述第一有機(jī)溶劑包括n,n-二甲基甲酰胺、乙腈和甲苯中的一種或多種。

10、優(yōu)選的，所述對氯苯酚和所述有機(jī)銨催化劑的摩爾比為1：0.01～0.1；

11、所述對氯苯酚和所述堿試劑的摩爾比為1：1.2～3；

12、所述對氯苯酚和所述氯甲烷的摩爾比為1：1～5。

13、優(yōu)選的，所述醚化反應(yīng)的溫度為30～80℃，時間為3～5h。

14、優(yōu)選的，所述醚化反應(yīng)直接得到醚化反應(yīng)液；得到醚化反應(yīng)液后還包括：將所述醚化反應(yīng)液降溫至5～10℃后加水混合，得到的混合反應(yīng)液靜置分液，得到醚化反應(yīng)有機(jī)相產(chǎn)物；將所述醚化反應(yīng)有機(jī)相產(chǎn)物除溶劑，得到所述對氯苯甲醚。

15、優(yōu)選的，所述第二有機(jī)溶劑包括甲苯、氯苯和1,2-二氯乙烷中的一種或多種；

16、所述乙二醇甲醚和氯化亞砜的摩爾比為1：0.8～2；

17、所述乙二醇甲醚和n,n-二甲基苯胺的摩爾比為1：0.05～0.3；

18、所述氯代反應(yīng)的溫度為0～80℃。

19、優(yōu)選的，所述乙二醇甲醚、氯化亞砜、n,n-二甲基苯胺和第二有機(jī)溶劑混合進(jìn)行氯代反應(yīng)包括以下步驟：

20、將乙二醇甲醚、n,n-二甲基苯胺和第二有機(jī)溶劑預(yù)混合，得到預(yù)混合液；

21、將所述預(yù)混合液降溫至0～5℃后滴加氯化亞砜，加畢得到第一混合液；

22、將所述第一混合液進(jìn)行第一階段氯代反應(yīng)，得到第一階段氯代反應(yīng)液，所述第一階段氯代反應(yīng)的溫度為25～30℃，時間為1～1.5h；

23、將所述第一階段氯代反應(yīng)液進(jìn)行第二階段氯代反應(yīng)，得到第二階段氯代反應(yīng)液，所述第二階段氯代反應(yīng)的溫度為40～45℃，時間為3～3.5h；

24、將所述第二階段氯代反應(yīng)液進(jìn)行第三階段氯代反應(yīng)；所述第三階段氯代反應(yīng)的溫度為55～60℃，時間為0.5～1h。

25、優(yōu)選的，所述氯代反應(yīng)直接得到氯化反應(yīng)液，得到氯代反應(yīng)液后還包括：將所述氯代反應(yīng)液降溫至0～5℃，調(diào)節(jié)ph值至7～7.5后分液，得到氯代反應(yīng)水相產(chǎn)物和氯代反應(yīng)有機(jī)相產(chǎn)物；將所述氯代反應(yīng)水相產(chǎn)物用甲苯萃取，得到萃取有機(jī)相產(chǎn)物；將所述萃取有機(jī)相產(chǎn)物和氯代反應(yīng)有機(jī)相產(chǎn)物合并后依次進(jìn)行水洗、干燥、除溶劑和精餾，得到所述2-氯乙基甲基醚。

26、優(yōu)選的，所述第三有機(jī)溶劑包括四氫呋喃和/或甲基四氫呋喃；所述無機(jī)強(qiáng)堿水溶液中的無機(jī)強(qiáng)堿為堿金屬氫氧化物；

27、所述對氯苯甲醚和所述2-氯乙基甲基醚的摩爾比為1：1～3；

28、所述對氯苯甲醚和所述鎂單質(zhì)的摩爾比為1：0.8～1.5；

29、所述對氯苯甲醚和所述無機(jī)強(qiáng)堿水溶液中的無機(jī)強(qiáng)堿的摩爾比為1：0.05～0.5。

30、優(yōu)選的，所述對氯苯甲醚、鎂單質(zhì)、2-氯乙基甲基醚和第三有機(jī)溶劑混合進(jìn)行格式反應(yīng)包括以下步驟：

31、將部分第三有機(jī)溶劑和鎂單質(zhì)混合，得到鎂溶液；

32、將剩余第三有機(jī)溶劑和對氯苯甲醚混合，得到對氯苯甲醚溶液；

33、將所述鎂溶液加熱至60～65℃后滴加所述對氯苯甲醚溶液，加畢得到第二混合液；

34、將所述第二混合液進(jìn)行第一階段格式反應(yīng)，得到第一階段格式反應(yīng)液，所述第一階段格式反應(yīng)的溫度為66～70℃，時間為2～3h；

35、將所述第一階段格式反應(yīng)反應(yīng)液降溫至0～5℃后滴加2-氯乙基甲基醚，加畢得到第三混合液；

36、將所述第三混合液進(jìn)行第二階段格式反應(yīng)，得到格式反應(yīng)液，所述第二階段格式反應(yīng)的溫度為25～30℃，時間為4～5h；

37、所述水解反應(yīng)的溫度為70～80℃，時間為6～7h。

38、本發(fā)明提供了一種對甲氧基乙基苯酚的制備方法，包括以下步驟：將對氯苯酚、有機(jī)銨鹽催化劑、堿試劑和第一有機(jī)溶劑混合后通入氯甲烷進(jìn)行醚化反應(yīng)，得到對氯苯甲醚；將乙二醇甲醚、氯化亞砜、n,n-二甲基苯胺和第二有機(jī)溶劑混合進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到2-氯乙基甲基醚；將對氯苯甲醚、鎂單質(zhì)、2-氯乙基甲基醚和第三有機(jī)溶劑混合進(jìn)行格式反應(yīng)，得到格式反應(yīng)液；將所述格式反應(yīng)液和水混合后分液，得到格式反應(yīng)有機(jī)相產(chǎn)物；將所述格式反應(yīng)有機(jī)相產(chǎn)物和無機(jī)強(qiáng)堿水溶液混合進(jìn)行水解反應(yīng)，得到所述對甲氧基乙基苯酚。本發(fā)明提供的制備方法以對氯苯酚和乙二醇甲醚為初始原料，通過醚化反應(yīng)、氯代反應(yīng)、格式反應(yīng)和水解反應(yīng)實(shí)現(xiàn)對甲氧基乙基苯酚的化學(xué)合成，本發(fā)明提供的制備方法操作流程簡單，使用設(shè)備簡單，收率高，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。