本發(fā)明涉及克立硼羅，4～[(1,3～二氫～1～羥基～2,1～苯并氧雜硼雜環(huán)戊烷～5～基)氧基]苯甲腈的制備方法，屬于化學(xué)藥物制備的。

背景技術(shù)：

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2、克立硼羅是一種新型小分子、非激素、非甾體類抗炎的磷酸二酯酶4(pde～4)抑制劑，由anacor公司原研。2016年6月，輝瑞公司收購anacor公司(anacor公司研發(fā)出克立硼羅)；2016年12月，克立硼羅獲得美國fda批準(zhǔn)，用于2歲以上兒童和成人輕中度ad的治療；2020年03月25日，輝瑞公司宣布，fda已批準(zhǔn)克立硼羅治療ad的最低年齡由2歲擴(kuò)展至3個月以上?？肆⑴鹆_成為第一個也是唯一一個適用于年齡低至3個月輕中度ad患者的非類固醇局部處方藥；2020年3月，歐盟委員會也批準(zhǔn)了克立硼羅適應(yīng)于2歲以上、皮損面積<40％的輕中度ad的治療；2020年07月29日，克立硼羅獲得中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于2歲以上輕中度ad的治療。

3、目前該化合物的制備方法絕大多數(shù)是以2-溴-5-羥基苯甲醛為起始原料，堿性條件下酚羥基與醛基會發(fā)生自縮合，同時也會與溴反生自縮合。

4、原研路線是由美國安納考爾(anacor)醫(yī)藥公司于2006年通過pct途徑申請的有關(guān)含硼的一系列小分子的化合物專利，國際公開號為wo2006089067a2，中國同族有權(quán)專利號為cn101914109b，工藝如下所示。

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6、該路線采用乙二醇對醛基進(jìn)行保護(hù)，醚化后又酸性條件脫保護(hù)，步驟繁瑣；使用活性極強(qiáng)的正丁基鋰，易燃易爆，安全性較低，且該反應(yīng)需在無水、無氧和～78℃的低溫條件下進(jìn)行，反應(yīng)條件較為苛刻，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，且2～溴～5～羥基苯甲醛原料價格較貴，市場價在1000-3000元/kg不等，物料成本較高。

7、中國專利cn106928264a中介紹了一條克立硼羅的合成路線，如下所示。

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9、該路線先成環(huán)再成醚，避免使用有毒試劑和價格較貴的中間體，但是3a和3b反應(yīng)時由于酚羥基的存在會引發(fā)較多副反應(yīng)，導(dǎo)致化合物3c難以純化，且2～溴～5～羥基苯甲醛原料價格較貴，物料成本較高。

10、中國專利cn108047261a中介紹了一條克立硼羅的合成路線，如下所示。

11、

12、該路線以化合物iv為起始物料，經(jīng)過羥基保護(hù)、硼酸酯化、環(huán)合反應(yīng)制得克立硼羅。保護(hù)與脫保護(hù)，步驟繁瑣，增加生產(chǎn)成本；化合物iv的合成，不可避免的會產(chǎn)生雙醚化雜質(zhì)a，代入硼酸酯化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為雜質(zhì)b，在最后關(guān)環(huán)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為雜質(zhì)c，影響產(chǎn)品純度。以化合物iv為起始物料，生產(chǎn)成本將會極大的升高，不適合商業(yè)化生產(chǎn)。

13、

14、因此，目前急需一種新的技術(shù)方案，從成本，醚化反應(yīng)，雜質(zhì)控制等角度來優(yōu)化相關(guān)的工藝條件，提高純度，減少副反應(yīng)，最大限度的降低生產(chǎn)成本。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明的目的是提供克立硼羅，4-[(1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烷-5-基)氧基]苯甲腈的一種以價廉易得的水楊醛為起始物料的制備方法，采用本發(fā)明方法不僅成本低，副反應(yīng)少，收率高，反應(yīng)條件溫和，原料與試劑價廉易得，后處理簡單，環(huán)境友好，能滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需要。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

3、一種克立硼羅的制備方法，包括如下步驟:

4、s1、以水楊醛(式i)為原料，在催化劑作用下與溴素發(fā)生取代反應(yīng)，得到5～溴水楊醛(式ii)；

5、s2、5～溴水楊醛(式ii)在堿存在下與otf試劑在溶劑中反應(yīng)，得到2～三氟甲磺酸酯基～5～溴苯甲醛(式iii)；

6、s3、2～三氟甲磺酸酯基～5～溴苯甲醛(式iii)在堿和溶劑存在下，與對羥基苯腈發(fā)生醚化反應(yīng)，得到4～(3～甲?；?～三氟甲磺酸酯基苯氧基)苯甲腈(式iv)；

7、s4、4～(3～甲?；?～三氟甲磺酸酯基苯氧基)苯甲腈(式iv)在堿性條件和鈀類催化劑作用下與聯(lián)硼酸頻那醇酯進(jìn)行反應(yīng)，得到4～(4～腈基苯氧基)～2～甲?；脚鹚犷l那醇酯(式v)；

8、s5、4～(4～腈基苯氧基)～2～甲?；脚鹚犷l那醇酯(式v)被堿金屬硼氫化物還原，然后在酸性條件下環(huán)化得到克立硼羅(式vi)。

9、本發(fā)明采用先成醚后環(huán)化的方式，其中otf試劑一是用于保護(hù)羥基；二是形成硼酸酯基，引入硼原子，避免溴或羥基參與硼酸酯化反應(yīng)，能有效減少羥基或溴在硼酸酯化反應(yīng)導(dǎo)致的副反應(yīng)、雜質(zhì)(例如由溴引發(fā)的自縮合雜質(zhì))的增多。

10、現(xiàn)有技術(shù)中使用的原料2-溴-5-羥基苯甲醛，堿性條件下酚羥基與醛基會發(fā)生自縮合，同時也會與溴發(fā)生自縮合，副反應(yīng)多，收率低，因此需要對羥基或醛基進(jìn)行保護(hù)。本發(fā)明中的2-羥基-5-溴苯甲醛(式ii)與現(xiàn)有技術(shù)中使用的原料2-溴-5-羥基苯甲醛基團(tuán)位置不同，主要目的是本發(fā)明在后續(xù)的堿性條件下無需對醛基進(jìn)行保護(hù)，otf化后裸露基團(tuán)為溴，可避免羥基與醛基發(fā)生自縮合。同時在接下來的醚化反應(yīng)中，酚羥基在堿性條件下會形成醇負(fù)離子，從而進(jìn)攻芳基鹵的碳正中心，芳基鹵脫去鹵素后通過親核取代形成醚支架，otf為強(qiáng)吸電子基團(tuán)，更有利于溴的離去，醚化反應(yīng)速度更快，收率更高；此外，本發(fā)明還意外發(fā)現(xiàn)反應(yīng)時間過長會導(dǎo)致收率下降。

11、在優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟s1中，水楊醛與溴素在無水乙醇中發(fā)生取代反應(yīng)；反應(yīng)溫度為5～15℃，反應(yīng)時間2～3h；所述水楊醛與溴素的摩爾比為1：0.95～1.05；催化劑包括peg～400，所述催化劑peg～400與水楊醛的摩爾比為1：0.01～0.05。

12、在優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟s2中，反應(yīng)溫度為0～50℃，反應(yīng)時間2～4h；otf試劑為n～苯基雙(三氟甲烷磺酰)亞胺或三氟甲磺酸酐；式ii的化合物與otf試劑的摩爾比為1：1.05～1.15；所述溶劑為dmf、dmso、dma、nmp、thf或dcm；所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、dipea或tea。

13、在優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟s3中，式iii的化合物與對羥基苯甲腈摩爾比為1:1.0～1.3；所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫；所述溶劑為dmf、dmso、dma、thf或dcm；醚化反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間2～4h。

14、在優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟s4中，所述鈀類催化劑為pd(pph3)4、pd(pph3)2cl2、pd(dppf)cl2、pd(dba)2和醋酸鈀中的一種或多種；鈀類催化劑與式iv的化合物的摩爾比為1:40～80；式iv的化合物與聯(lián)硼酸頻那醇酯的摩爾比為1：1.0～3.0；反應(yīng)溫度為70～100℃；反應(yīng)時間為8～12h。

15、在優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟s5中，式v的化合物與堿金屬硼氫化物的摩爾比為1：0.8～1.2；所述堿金屬硼氫化物為硼氫化鈉和/或硼氫化鉀；所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、水和四氫呋喃中的至少一種；還原反應(yīng)時間0.5～1.5h，還原反應(yīng)溫度為～5～5℃；環(huán)化反應(yīng)時間為30min，環(huán)化反應(yīng)溫度為10～20℃。

16、進(jìn)一步地，步驟s1中，反應(yīng)溫度為8～12℃；所述水楊醛與溴素的摩爾比為1：0.98～1.02；所述催化劑peg～400與水楊醛的摩爾比為1：0.02～0.03；

17、步驟s2中，反應(yīng)溫度為20～30℃，otf試劑為n～苯基雙(三氟甲烷磺酰)亞胺；式ii的化合物與n～苯基雙(三氟甲烷磺酰)亞胺的摩爾比為1：1.08～1.12，所述溶劑為thf，所述堿為tea。

18、更優(yōu)選地，步驟s3中，式iii的化合物與對羥基苯甲腈摩爾比為1:1.15，所述堿為碳酸鈉，所述溶劑為dmf，反應(yīng)時間2～4h。

19、進(jìn)一步地，步驟s4中，所述鈀類催化劑為pd(dppf)cl2，式iv的化合物與聯(lián)硼酸頻那醇酯的摩爾比為1:1.5～2，反應(yīng)溫度為80～100℃，反應(yīng)時間為12～15h。

20、更優(yōu)選地，步驟s5中，式v的化合物與所述堿金屬硼氫化物的摩爾比為1：1；所述堿金屬硼氫化物為硼氫化鈉；溶劑為甲醇；還原反應(yīng)時間為1h，環(huán)化反應(yīng)時間為30min。

21、在優(yōu)選的實(shí)施方案中，具體反應(yīng)過程如下：

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23、相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益之處在于：以價廉易得的水楊醛為起始物料，通過溴代反應(yīng)，制得中間體ii，將中間體ii三氟甲磺酸酯化，制得中間體iii，將中間體iii醚化制得中間體iv，將中間體iv硼酸酯化制得中間體v，將中間體v還原環(huán)化制得克立硼羅。采用本發(fā)明方法原料成本大幅降低，收率高，避免了羥基或者溴參與硼酸酯化反應(yīng)，副反應(yīng)少，產(chǎn)物純度高，反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，環(huán)境友好，能滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需要。