本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成，尤其涉及一種非奈利酮關(guān)鍵中間體及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、非奈利酮是首個(gè)在慢性腎病合并2型糖尿病患者中確證具有腎臟和心血管獲益的非甾體選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。2021年7月9日，拜耳宣布美國食品藥品監(jiān)督管理局(fda)批準(zhǔn)首個(gè)非甾體選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑非奈利酮在美國上市，非奈利酮10mg或20mg可以用于降低慢性腎病合并2型糖尿病成人患者的egfr持續(xù)下降、終末期腎病、心血管死亡、非致死性心肌梗死，以及因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。4-氰基-2-甲氧基苯甲醛是合成非奈利酮的一個(gè)關(guān)鍵中間體，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的合成工藝具有雜質(zhì)大、收率較低、成本高等問題，需要開發(fā)一條產(chǎn)品質(zhì)量高、便于工業(yè)化的生產(chǎn)工藝。

2、目前4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的合成主要有如下幾條路線，

3、市場已有路線1：以3-甲氧基-4-碘-溴苯為起始原料，經(jīng)bouveault反應(yīng)醛化，最后氰化得到非奈利酮關(guān)鍵中間體。該方法需要昂貴的3-甲氧基-4-碘-溴苯為原料，在超低溫環(huán)境中醛化，用到危險(xiǎn)的丁基鋰試劑且能耗過高；氰化用到了貴金屬鈀作催化劑，難以回收套用，成本過高且反應(yīng)難以控制，不適合工業(yè)化。

4、

5、路線2：以4-溴-2-羥基苯甲酸為原料，雙甲基化后還原到醛，最后經(jīng)氰化得到非奈利酮關(guān)鍵中間體。此路線使用劇毒物硫酸二甲酯作為甲基化試劑，同樣的用到了價(jià)格昂貴的鈀試劑，成本較高，并且紅鋁后處理，使用大量酸水，對環(huán)境非常不友好，三廢處理成本過高，不適合商業(yè)化。

6、

7、路線3：3-甲氧基-4-甲基苯腈經(jīng)與dmf-dma縮合后氧化的到目標(biāo)產(chǎn)物。路線雖短，但使用了高能的高碘酸鈉做氧化劑，氧化工藝是屬于生產(chǎn)危險(xiǎn)工藝，工業(yè)化受到了很大的限制。

8、

9、路線4：以4-甲基-3-甲氧基苯甲酸經(jīng)酰胺化，脫水成腈，在光自由基引發(fā)劑催化下發(fā)生溴代，堿解成醛。步驟較長，需要大量氨水以及氯化亞砜，造成污染較大的廢水，并且溴化很難選擇性較好的得到二溴產(chǎn)物，單溴產(chǎn)物影響原子利用率。

10、

11、綜上所述，市場路線雖然很多，但是要么存在使用了貴重催化劑pd，要么使用了劇毒物質(zhì)，要么是危險(xiǎn)工藝，造成了成本較高，污染大，難以工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、基于背景技術(shù)存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種非奈利酮關(guān)鍵中間體及其制備方法。本發(fā)明使用便宜易得的3-鹵-4-甲基苯腈(經(jīng)對甲基苯腈鹵代所得)，經(jīng)轉(zhuǎn)化率較好的烏爾曼偶聯(lián)的方法得到3-甲氧基-4-甲基苯腈，再經(jīng)一步自由基光照氧化直接獲得目標(biāo)產(chǎn)物，步驟較短，所用原輔料皆便宜易獲得，適合工業(yè)化，具有很大的市場前景。

2、本發(fā)明提出的一種非奈利酮關(guān)鍵中間體的制備方法，以3-溴-4-甲基苯腈為原料，依次經(jīng)親核取代、氧化反應(yīng)，得非奈利酮關(guān)鍵中間體。合成路線如下所示：

3、

4、x選自f、cl、br、i中的一種；r為甲基。

5、本發(fā)明提出的一種非奈利酮關(guān)鍵中間體的制備方法，包括以下步驟：

6、s1、將式1化合物、堿、金屬鹽、醇、酰胺類化合物混合均勻后加入溶劑a中，回流反應(yīng)、淬滅、稀釋萃取、干燥濃縮、結(jié)晶，過濾干燥得到式2化合物；

7、s2、將式2化合物、催化劑溶解在溶劑b中，加入氧化劑，在光照條件下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入堿水，再加入萃取劑進(jìn)行萃取，干燥濃縮，結(jié)晶，過濾干燥，得到式3化合物，即非奈利酮關(guān)鍵中間體。

8、優(yōu)選地，所述的s1中，式1化合物與堿、金屬鹽、醇、酰胺類化合物的摩爾比為1:(1～3):(1～3):(0.01～0.1):(0.01～0.1)，更優(yōu)選為1:(1.2～1.5):(2～2.5):(0.03～0.07):(0.03～0.07)。

9、優(yōu)選地，所述的s1中，堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫化鈉、醇的堿金屬鹽中的一種或多種；其中醇的堿金屬鹽選自甲醇鈉、甲醇鉀中的一種或多種，更優(yōu)選為甲醇鉀。

10、優(yōu)選地，所述的s1中，金屬鹽選自氯化銅、氯化亞銅、溴化銅、溴化亞銅、碘化銅、碘化亞銅、氯化鎳、溴化鎳、碘化鎳中的一種或多種，更優(yōu)選為氯化銅。

11、優(yōu)選地，所述的s1中，酰胺類化合物選自芳香酸酰胺、磺酰胺、草酸酰胺、n,n-二甲基草酰二胺、n,n-二乙基草酰二胺、n,n-二甲氧乙基草酰二胺、n,n-二甲氧丙基草酰二胺、草酰二胺、n,n-二萘甲基草酰二胺、n,n-二芐基草酰二胺、n,n-二苯乙基草酰二胺中的一種或多種，更優(yōu)選為草酰二胺。

12、優(yōu)選地，所述的s1中，溶劑a選自1,4-二氧六環(huán)、dmso、乙腈、dmf中的一種或多種，更優(yōu)選為dmso。

13、優(yōu)選地，所述的s1中，反應(yīng)溫度為70～120℃，更優(yōu)選為80～90℃。

14、優(yōu)選地，所述的s1中，淬滅用的淬滅酸選自鹽酸、乙酸、硫酸中的一種或多種，更優(yōu)選為鹽酸。

15、優(yōu)選地，所述的s1中，萃取用的萃取溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯中的一種或多種，更優(yōu)選為乙酸乙酯。

16、優(yōu)選地，所述的s1中，結(jié)晶用的結(jié)晶溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮中的一種或多種，更優(yōu)選為甲醇。

17、優(yōu)選地，所述的s1中，結(jié)晶溫度為-10～10℃，優(yōu)選為0～5℃。

18、優(yōu)選地，所述的s2中，溶劑b選自四氯化碳、氯仿、苯、乙腈中的一種或多種，更優(yōu)選為四氯化碳。

19、優(yōu)選地，所述的s2中，催化劑選自tempo、aibn、bpo、四溴化碳、2,3,5,6-四氟對二苯腈中的一種或多種，更優(yōu)選為四溴化碳。

20、優(yōu)選地，所述的s2中，氧化劑選自酸性高錳酸鉀、二氧化錳、空氣、氧氣中的一種或多種，更優(yōu)選為氧氣。

21、優(yōu)選地，所述的s2中，堿水選自0.5m氫氧化鈉水溶液、飽和碳酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液中的一種或多種，更優(yōu)選為飽和碳酸氫鈉溶液。

22、優(yōu)選地，所述的s2中，萃取劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿中的一種或多種，更優(yōu)選為乙酸乙酯。

23、優(yōu)選地，所述的s2中，結(jié)晶用的結(jié)晶溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮中的一種或多種，優(yōu)選為甲醇。

24、優(yōu)選地，所述的s2中，光照包括選用高壓汞燈、led、cfl或日光照射，更優(yōu)選為led。

25、優(yōu)選地，所述的s2中，光照的波長為380nm～740nm，光照功率為10～18w，更優(yōu)選為400～450nm，功率為14～16w。

26、優(yōu)選地，所述的s2中，式2化合物與催化劑的摩爾比為1:(0.01～0.50)，更優(yōu)選為1：(0.1～0.2)。

27、本發(fā)明還提出一種由上述制備方法制備得到的非奈利酮關(guān)鍵中間體。

28、本發(fā)明的有益效果在于：

29、本發(fā)明提供的制備方法是以3-鹵-4-甲基苯甲腈為原料，經(jīng)過親核取代后得到式2化合物；式2化合物經(jīng)過氧化得到式3化合物，即非奈利酮關(guān)鍵中間體。本發(fā)明僅經(jīng)過兩步化學(xué)反應(yīng)就能得到最終產(chǎn)品非奈利酮關(guān)鍵中間體，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的合成路線新穎，首次將烏爾曼偶聯(lián)以及光照氧化引入到非奈利酮關(guān)鍵中間體的合成應(yīng)用中，反應(yīng)步驟少，反應(yīng)所用的原料和試劑均廉價(jià)易得，無需使用價(jià)格昂貴的鈀催化劑和危險(xiǎn)試劑，綠色環(huán)保，反應(yīng)條件均溫和可控，操作簡便，產(chǎn)品純度高、收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明具有廣闊的前景和工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。