= 4.0:1.0)中，在(TC下攪拌3個(gè)小時(shí)后，將單體MAA3.2g與MAA-β -⑶0.8g加入反應(yīng)體系中，同時(shí)在反應(yīng)體系中再加入0.2g丙烯酰胺(MBAA)后通氮?dú)馀懦w系中空氣，(TC下攪拌1min后，再次加入0.2g過硫酸銨(將其溶于2mL蒸餾水)，轉(zhuǎn)至50°C下反應(yīng)6h，即可得到透明凝膠，用蒸餾水反復(fù)洗滌凝膠5次，除去多余的DMS0，最后用蒸餾水浸泡凝膠，每隔一天換一次蒸餾水，浸泡2天，冷凍干燥得到產(chǎn)物干凝膠。
[0067]實(shí)施例13
[0068]稱取0.973g(0.0Olmol)的α -環(huán)糊精(α -CD)溶于1mL 二甲基亞砜(DMSO)中攪拌至溶解，在5°C冰浴條件下分別加入0.002mol甲基丙烯酸(MAA)和0.003mol的1，2-二環(huán)己基羰基二亞胺(DCC)，攪拌30min后，置于35°C下反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后，真空抽濾除去固體，濾液用異丙醇沉淀析出粗產(chǎn)物，用50%的乙醇溶液重新溶解粗產(chǎn)物，過濾后，再次用異丙醇沉淀析出，真空干燥得到白色粉末固體產(chǎn)物甲基丙烯酸-α -環(huán)糊精酯(ΜΑΑ-β -⑶)。
[0069]將0.Sg交聯(lián)劑N，N’ -亞甲基雙異丙烯酰胺(BIS)溶于20mL的蒸餾水和二甲基亞砜(DMSO)混合液(V_:V H20= 3.0:1.0)中，在(TC下攪拌3個(gè)小時(shí)后，將單體MAA3.0g與MAA-α -⑶0.7g加入反應(yīng)體系中，同時(shí)在反應(yīng)體系中再加入0.2g丙烯酰胺(MBAA)后通氮?dú)馀懦w系中空氣，(TC下攪拌1mins后，再次加入0.2g過硫酸銨(將其溶于2mL蒸餾水)，轉(zhuǎn)至60°C下反應(yīng)6h，即可得到透明凝膠，用蒸餾水反復(fù)洗滌凝膠5次，除去多余的DMS0，最后用蒸餾水浸泡凝膠，每隔一天換一次蒸餾水，浸泡2天，冷凍干燥得到產(chǎn)物干凝膠。
[0070]實(shí)施例14
[0071]稱取1.3g(0.0Olmol)的γ-環(huán)糊精(γ-CD)溶于15mL 二甲基亞砜(DMSO)中攪拌至溶解，在5°C冰浴條件下分別加入0.002mol甲基丙烯酸(MAA)和0.003mol的1，2- 二環(huán)己基羰基二亞胺(DCC)，攪拌30min后，置于40°C下反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，真空抽濾除去固體，濾液用異丙醇沉淀析出粗產(chǎn)物，用50%的乙醇溶液重新溶解粗產(chǎn)物，過濾后，再次用異丙醇沉淀析出，真空干燥得到白色粉末固體產(chǎn)物甲基丙烯酸-γ -環(huán)糊精酯(ΜΑΑ- γ -⑶)。
[0072]將0.Sg交聯(lián)劑N，N’ -亞甲基雙異丙烯酰胺(BIS)溶于20mL的蒸餾水和二甲基亞砜(DMSO)混合液(VDMS0:V H20= 3.5:0.5)中，在0°C下攪拌3個(gè)小時(shí)后，將單體MAA3.2g與MAA-γ-⑶0.9g加入反應(yīng)體系中，同時(shí)在反應(yīng)體系中再加入0.2g丙烯酰胺(MBAA)后通氮?dú)馀懦w系中空氣，(TC下攪拌1mins后，再次加入0.2g過硫酸銨(將其溶于2mL蒸餾水)，轉(zhuǎn)至70°C下反應(yīng)6h，即可得到透明凝膠，用蒸餾水反復(fù)洗滌凝膠5次，除去多余的DMS0，最后用蒸餾水浸泡凝膠，每隔一天換一次蒸餾水，浸泡2天，冷凍干燥得到產(chǎn)物干凝膠。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種環(huán)境敏感型環(huán)糊精衍生物水凝膠的制備方法，其特征在于所述方法包括以下步驟: (1)環(huán)糊精溶于有機(jī)溶劑A中，0-10°C冰浴條件下加入甲基丙烯酸和1，2-二環(huán)己基羰基二亞胺，攪拌反應(yīng)30?60min后，置于20-40°C下反應(yīng)5_12h，反應(yīng)結(jié)束后所得反應(yīng)液A后處理制得甲基丙烯酸-環(huán)糊精酯；所述環(huán)糊精、甲基丙烯酸、1，2-二環(huán)己基羰基二亞胺的物質(zhì)的量之比為1:1?4:1?5 ; (2)交聯(lián)劑N，N’-亞甲基雙異丙烯酰胺溶于溶劑B中，在O?5°C下攪拌3?5個(gè)小時(shí)后，所得交聯(lián)劑溶液中加入甲基丙烯酸、步驟(I)制得的甲基丙烯酸-環(huán)糊精酯以及丙烯酰胺，并通入氮?dú)馀懦諝?，在O?5°C下攪拌10?30分鐘后，加引發(fā)劑過硫酸銨溶液，保持反應(yīng)液在25-80°C下反應(yīng)1.0-8.0小時(shí)，制備得到凝膠粗品，停止反應(yīng)后，將所得凝膠粗品用蒸餾水洗滌、浸泡后干燥，制得干凝膠，即為所述環(huán)境敏感型環(huán)糊精衍生物水凝膠；所述甲基丙烯酸-環(huán)糊精酯、甲基丙烯酸、交聯(lián)劑N，N’ -亞甲基雙異丙烯酰胺、丙烯酰胺的質(zhì)量比為1:0.5?4.5:0.2?1.5:0.05?0.88 ;所述溶劑B為二甲基亞砜或二甲基亞砜和蒸餾水體積比I?10:1混合的混合溶劑。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(I)中，所述有機(jī)溶劑A為N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(I)中，所述環(huán)糊精、甲基丙烯酸、I,2- 二環(huán)己基羰基二亞胺的物質(zhì)的量之比為1:2?3:3?4。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(I)中，所述環(huán)糊精為環(huán)糊精。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(I)中，所述反應(yīng)液A后處理方法為:反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液A真空抽濾除去固體，所得濾液a加入異丙醇，有沉淀析出，過濾得粗產(chǎn)物，用體積分?jǐn)?shù)50 %的乙醇溶液溶解粗產(chǎn)物，過濾后，所得濾液b再次加入異丙醇，有沉淀析出，過濾，濾餅真空干燥，得到白色粉末，即為甲基丙烯酸-環(huán)糊精酯。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中，所述溶劑B為二甲基亞砜或二甲基亞砜和蒸餾水體積比I?4:1混合的混合溶劑。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中，所述溶劑B的體積用量以甲基丙稀酸-環(huán)糊精醋的質(zhì)量計(jì)為15?40mL/g。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中，所述甲基丙烯酸-環(huán)糊精酯、甲基丙烯酸、交聯(lián)劑N，N’ -亞甲基雙異丙烯酰胺、丙烯酰胺的質(zhì)量比為1:4:1:0.25。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中，所述凝膠粗品用蒸餾水洗滌3-5次后，再用蒸餾水浸泡，每隔24小時(shí)更換一次蒸餾水，浸泡2?8天，然后將浸泡后的凝膠在30?50°C真空干燥或是冷凍干燥，制得所述環(huán)境敏感型環(huán)糊精衍生物水凝膠。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中，所述引發(fā)劑過硫酸銨溶液中的過硫酸銨與甲基丙烯酸-環(huán)糊精酯的質(zhì)量比為0.06?0.63:1.0。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述方法按以下步驟進(jìn)行: (I)環(huán)糊精溶于有機(jī)溶劑A中，0-10°C冰浴條件下加入甲基丙烯酸和1，2- 二環(huán)己基羰基二亞胺，攪拌反應(yīng)30?60min后，置于20-40°C下反應(yīng)5_12h，反應(yīng)結(jié)束后所得反應(yīng)液A真空抽濾除去固體，所得濾液a加入異丙醇，有沉淀析出，過濾得粗產(chǎn)物，用體積分?jǐn)?shù)50%的乙醇溶液溶解粗產(chǎn)物，過濾后，所得濾液b再次加入異丙醇，有沉淀析出，過濾，濾餅真空干燥，得到白色粉末，即為甲基丙烯酸-環(huán)糊精酯；所述環(huán)糊精、甲基丙烯酸、1，2- 二環(huán)己基羰基二亞胺的物質(zhì)的量之比為1:2?3:3?4 ;所述有機(jī)溶劑A為N，N- 二甲基甲酰胺或二甲基亞砜； (2)交聯(lián)劑N，N’ -亞甲基雙異丙烯酰胺溶于溶劑B中，在0°C下攪拌3?5個(gè)小時(shí)后，所得交聯(lián)劑溶液中加入甲基丙烯酸、步驟(I)制得的甲基丙烯酸-環(huán)糊精酯以及丙烯酰胺，并通入氮?dú)馀懦諝猓?TC下攪拌10?30分鐘后，加引發(fā)劑過硫酸銨溶液，保持反應(yīng)液在50?80°C下反應(yīng)1.0-8.0小時(shí)，制備得到凝膠粗品，停止反應(yīng)后，將所得凝膠粗品用蒸餾水洗滌3-5次后，再用蒸餾水浸泡，每隔24小時(shí)更換一次蒸餾水，浸泡2?8天，然后將浸泡后的凝膠在30?50°C真空干燥或是冷凍干燥，制得干凝膠，即為所述環(huán)境敏感型環(huán)糊精衍生物水凝膠；所述甲基丙烯酸-環(huán)糊精酯、甲基丙烯酸、交聯(lián)劑N，N’-亞甲基雙異丙烯酰胺、丙烯酰胺的質(zhì)量比為1:0.5?4.5:0.2?1.5:0.05?0.88 ;所述溶劑B為二甲基亞砜或二甲基亞砜和蒸餾水體積比I?4:1混合的混合溶劑；所述引發(fā)劑過硫酸銨溶液中的過硫酸銨與甲基丙烯酸-環(huán)糊精酯的質(zhì)量比為0.06?0.63:1.0。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種環(huán)境敏感型環(huán)糊精衍生物水凝膠的制備方法，將環(huán)糊精、甲基丙烯酸、1,2-二環(huán)己基羰基二亞胺反應(yīng)制得甲基丙烯酸-環(huán)糊精酯，然后將甲基丙烯酸-環(huán)糊精酯、甲基丙烯酸、交聯(lián)劑N,Nˊ-亞甲基雙異丙烯酰胺、丙烯酰胺在引發(fā)劑過硫酸銨溶液的作用下反應(yīng)制得凝膠。本發(fā)明的凝膠具有pH敏感性和溫度敏感性，在堿性條件下溶脹率高，酸性條件下溶脹率低，是非常理想的用來控制釋放藥物到腸道中去的載體，并且有利于實(shí)現(xiàn)溫度敏感型的藥物釋放。
【IPC分類】C08B37-16, C08F222-38, C08J3-075, C08F251-00, A61K47-40, C08F220-06, C08F220-56
【公開號(hào)】CN104558419
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410504485
【發(fā)明人】高文霞, 吳華悅, 萬思成, 陳久喜, 劉妙昌, 黃小波, 陳彬彬, 楊凱文
【申請(qǐng)人】溫州大學(xué)
【公開日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2014年9月27日