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      新型il-17r-ecd突變體的制作方法_3

      文檔序號(hào):8268835閱讀:來(lái)源:國(guó)知局
      -17RA受體,其抑制細(xì)胞中的下游IL17A誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)事件。相對(duì)于野生型 (WT) IL17RA可溶性受體,本文描述的經(jīng)改造的可溶性hIL-17RA受體顯示出對(duì)hIL17A增加 的結(jié)合親和力。相對(duì)于(WT)IL17RA,此類(lèi)hIL-17RA對(duì)hIL17A增加的結(jié)合親和力可高兩倍 到十倍、三倍到八倍、三倍到六倍、四倍到六倍、五倍到六倍、約兩倍、約三倍、約四倍、約五 倍、約六倍、約七倍或約八倍。
      [0085] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"IL17RA-ECD"是指hIL-17RA細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(ECD)。
      [0086] 如本文使用的,短語(yǔ)" IL17RA-ECD突變體"或" IL17RA-ECD變體"或"肽"是指野 生型(WT)hIL17RA-ECD(SEQ ID N0:1)(人)的突變體或變體,為與野生型IL17RA具有至少 約90%同源性,與野生型IL17RA-E⑶具有約91%同源性、約92%同源性、約93%同源性、約 94%同源性、約95%同源性、約96%同源性、約97%同源性、約98%同源性或約99%同源性的 肽。本文描述的IL17RA-ECD突變體可顯示出針對(duì)IL17-A比野生型hIL17RA-ECD更高的 特異性IL17RA-ECD活性,所述野生型hIL17RA-ECD的氨基酸序列為SEQ ID N0:1。相對(duì)于 (WT) IL17RA-E⑶,此類(lèi)IL17RA-E⑶對(duì)hIL17A增加的特異性活性可高兩倍到十倍、三倍到八 倍、三倍到六倍、四倍到六倍、五倍到六倍、約兩倍、約三倍、約四倍、約五倍、約六倍、約七倍 或約八倍。此類(lèi)IL17RA-E⑶突變體或變體包括具有下述氨基酸序列的那些:SEQ ID N0:2; SEQ ID N0:3;SEQ ID N0:4 ;SEQ ID N0:5;SEQ ID N0:6 ;SEQ ID N0:7;SEQ ID N0:8 ;SEQ ID N0:9;SEQ ID N0:10;SEQ ID N0:11;SEQ ID N0:12;SEQ ID N0:13;SEQ ID N0:14;SEQ ID NO: 15 ;SEQ ID NO: 16 ;SEQ ID NO: 17 ;SEQ ID NO: 18 ;SEQ ID NO: 19 ;SEQ ID NO:20 ;SEQ ID NO:21 ;SEQ ID NO:22 ;SEQ ID NO:23 ;SEQ ID NO:24 ;SEQ ID NO:25 ;SEQ ID NO:26 ;SEQ ID NO:27 ;SEQ ID NO:28 ;SEQ ID NO:29 ;SEQ ID NO:30 ;SEQ ID NO:31 ;SEQ ID NO:32 ;SEQ ID NO:33 ;SEQ ID NO:34 ;SEQ ID NO:35 ;SEQ ID NO:36 ;SEQ ID NO:37 ;SEQ ID NO:77 ;SEQ ID N0:78;SEQ ID N0:79;SEQ ID NO:80;SEQ ID N0:81 ;SEQ ID NO:82 ;SEQ ID N0:83 ; SEQ ID N0:84;和SEQ ID N0:85。所述IL17RA-ECD突變體比野生型IL17RA可溶性受體更 熱穩(wěn)定,并且因此在室溫下的長(zhǎng)貯存期過(guò)程中顯示出更高穩(wěn)定性。例如,本文描述的突變 體在 >50°C -70°C、>50°C -65°C、>50°C _62°C、55°C _65°C、55°C _62°C、>55°C -至少 60°C、 >56°C -至少 60°C、>58°C -至少 60°C、58°C -65°C、58°C -62°C、59°C -61°C、或在約 60°C 的 溫度下是穩(wěn)定和活性的。
      [0087] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"炎癥"是指與在正常健康群體中預(yù)期的TNF-a、CXCL1和/或 IL-6水平相比較,特征在于一種或多種細(xì)胞因子包括例如TNF-a、CXCLl和/或IL-6的 全身濃度中的統(tǒng)計(jì)上顯著增加的炎癥,所述正常健康群體在例如年齡、體重指數(shù)、性別、吸 煙狀況和種族性中的一種或多種的基礎(chǔ)上匹配。例如,在正常健康高加索人群中觀察到的 IL-6中值濃度為約I. 47pg/ml,并且對(duì)于TNF-α為約2. 89pg/ml。
      [0088] 如本文使用的短語(yǔ)"炎性障礙"是指特征在于例如涉及hIL_17A的炎癥的任何疾 病或障礙。
      [0089] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"抑制"是指如本文描述的,與在施用前的細(xì)胞、細(xì)胞群或受試 者中觀察到的濃度相比較,響應(yīng)給細(xì)胞、細(xì)胞群或受試者施用本文描述的IL17RA-ECD突變 體、肽或藥物組合物觀察到的一種或多種細(xì)胞因子包括例如TNF-a、CXCLl和/或IL-6的 濃度例如全身濃度中的統(tǒng)計(jì)上顯著減少。
      [0090] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"分離的"指定已從其原始環(huán)境(它天然存在于其中的環(huán)境)中 取出的生物材料(核酸或蛋白質(zhì))。例如,以天然狀態(tài)存在于植物或動(dòng)物中的肽不是分離的; 然而,與它天然存在于其中的鄰近氨基酸分離的相同肽視為"分離的"。
      [0091] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"肽"意指由通過(guò)共價(jià)鍵連接的兩個(gè)或更多個(gè)氨基酸構(gòu)成的化 合物,所述共價(jià)鍵通過(guò)從一個(gè)氨基酸的氨基和下一個(gè)氨基酸的羧基中消除H 2O分子而形成。
      [0092] 如本文使用的,術(shù)語(yǔ)"可藥用載體"是指無(wú)毒、惰性固體、半固體液體填充劑、稀釋 劑、封裝材料、任何類(lèi)型的輔助制劑、或簡(jiǎn)單的無(wú)菌水性介質(zhì),例如鹽水??沙洚?dāng)可藥用載體 的一些材料例子是糖,例如乳糖、葡萄糖和蔗糖,淀粉例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉,纖維素 及其衍生物例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素;粉狀黃蓍膠;麥芽、明膠、滑 石;賦形劑例如可可脂和栓劑蠟;油例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油 和大豆油;二醇例如丙二醇,多元醇例如丙三醇、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇;酯例如油 酸乙酯和月桂酸乙酯、瓊脂;緩沖劑例如氫氧化鎂和氫氧化鋁;海藻酸;無(wú)熱原水;等滲鹽 水、林格氏溶液;乙醇和磷酸鹽緩沖液,以及藥物制劑中使用的其他無(wú)毒相容物質(zhì)。
      [0093] 在本文中可充當(dāng)載體的物質(zhì)的一些非限制性例子包括糖、淀粉、纖維素及其衍生 物、粉狀黃蓍膠、麥芽、明膠、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硫酸鈣、植物油、多元醇、海藻酸、無(wú)熱 原水、等滲鹽水、磷酸鹽緩沖液、可可脂(栓劑基質(zhì))、乳化劑以及在其他藥物制劑中使用的 其他無(wú)毒藥學(xué)相容性物質(zhì)。還可存在濕潤(rùn)劑和潤(rùn)滑劑例如十二烷基硫酸鈉,以及著色劑、調(diào) 味劑、賦形劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑和防腐劑。
      [0094] 任何無(wú)毒、惰性和有效的載體均可用于配制本文考慮的組合物。在這點(diǎn)上合適 的可藥用載體、賦形劑和稀釋劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的,例如The Merck Index, 第十三版,Budavari 等人,Eds·, Merck&Co·,Inc. ,Rahway, N.J. (2001) ;CTFA (化妝品、衛(wèi) 生用品和香料協(xié)會(huì)(Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association) ) International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook,第十版(2004);和"Inactive Ingredient Guide,"美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)Center for Drug Evaluation and Research(CDER)Office of Management中描述的那些,所有所述參考文獻(xiàn)的內(nèi)容均在此通 過(guò)引用全文并入本文。在本文組合物中可用的可藥用賦形劑、載體和稀釋劑的例子包括蒸 餾水、生理鹽水、林格氏溶液、右旋糖溶液、漢克氏溶液和DMSO。
      [0095] 這些另外的失活組分以及有效制劑和施用程序是本領(lǐng)域眾所周知的,并且 在標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)中描述,例如 Goodman and Gillman' s:The Pharmacological Bases of Therapeutics,第 8 版,Gilman 等人編輯 Pergamon Press (1990) ;Remington ' s Pharmaceutical Sciences,第 18 版,Mack Publishing Co. , Easton, Pa. (1990);和 Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第 21 版,Lippincott Williams&Wi lkins, Philadelphia, Pa.,(2005),所述參考文獻(xiàn)各自通過(guò)引用全文并入本文。
      [0096] 本文描述的突變體、變體或肽也可包含在人工制備的結(jié)構(gòu)例如脂質(zhì)體、ISCOMSjl 慢釋放的顆粒及其他媒介物中,所述其他媒介物增加肽或多肽在血清中的半衰期。脂質(zhì)體 包括乳狀液、泡沫、微團(tuán)、不溶性單層、液晶、磷脂分散體、片狀層等。用于與本文描述的肽一 起使用的脂質(zhì)體由標(biāo)準(zhǔn)囊泡形成脂質(zhì)形成,所述標(biāo)準(zhǔn)囊泡形成脂質(zhì)一般包括中性和帶負(fù)電 的磷脂和固醇例如膽固醇。脂質(zhì)的選擇一般通過(guò)諸如脂質(zhì)體大小和在血液中的穩(wěn)定性的考 慮來(lái)決定。多種方法可用于制備脂質(zhì)體,如例如由Coligan, J.E.等人,Current Protocols in Protein Science, 1999, John Wiley&Sons, Inc. ,New York綜述的,并且還參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利 號(hào) 4, 235, 871、4, 501,728、4, 837, 028 和 5, 019, 369。
      [0097] 載體可構(gòu)成按重量計(jì)總共0. 1%-約99. 99999%的本文呈現(xiàn)的藥物組合物。
      [0098] 術(shù)語(yǔ)"純化的"不要求材料以顯示出絕對(duì)純度的形式存在,排除其他化合物的存 在。相反,這是相對(duì)定義。肽在原材料或天然材料純化至少一個(gè)數(shù)量級(jí)、2或3、或者4或5 個(gè)數(shù)量級(jí)后處于"純化"狀態(tài)。
      [0099] 術(shù)語(yǔ)"基本上不含天然結(jié)合的宿主細(xì)胞組分"描述與在其天然宿主細(xì)胞狀態(tài)伴隨 其的天然污染物分離的肽或其他材料。因此,化學(xué)合成或在不同于它天然源于其的宿主細(xì) 胞的細(xì)胞系統(tǒng)中合成的肽將不含其天然結(jié)合的宿主細(xì)胞組分。
      [0100] 如本文使用的,術(shù)語(yǔ)"基本上純的"描述已與其天然污染物分離的肽或其他材料。 一般地,當(dāng)至少約60-75%樣品顯示出單一肽主鏈時(shí),單體肽是基本上純的。較小變體或化 學(xué)修飾一般共享相同肽序列?;旧霞兊碾目蓸?gòu)成超過(guò)約85-90%的肽樣品,并且可以是超 過(guò)95%純、超過(guò)97%純或超過(guò)約99%純的。純度可在聚丙烯酰胺凝膠上進(jìn)行測(cè)量,其中同質(zhì) 性通過(guò)染色測(cè)定。作為另外一種選擇,對(duì)于某些目的,高分辨率可能是需要的,并且可使用 HPLC或相似純化方法。對(duì)于大多數(shù)目的,簡(jiǎn)單的色譜柱或聚丙烯酰胺凝膠可用于測(cè)定純度。 [0101] 以其所有語(yǔ)法形式的術(shù)語(yǔ)"序列相似性"是指在蛋白質(zhì)的核酸或氨基酸序列之間 的同一性或?qū)?yīng)性程度,所述蛋白質(zhì)可共享或可不共享共同進(jìn)化起源。參見(jiàn)Reeck等人, 1987,Cell50:667〇
      [0102] 活性劑優(yōu)選以"治療有效量"施用。如本文使用的,術(shù)語(yǔ)"安全有效量"是指當(dāng)以 本文描述的方式使用時(shí),足以獲得所需治療應(yīng)答的組分?jǐn)?shù)量,而無(wú)與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比 相稱(chēng)的不適當(dāng)?shù)牟涣几弊饔茫ɡ缍拘浴⒋碳せ蜃儜?yīng)性應(yīng)答)。如本文使用的短語(yǔ)"治療有 效量"是指有效獲得所需治療應(yīng)答的本文描述的活性劑的量。施用的實(shí)際量以及施用速率 和時(shí)間過(guò)程將取決于被治療狀況的性質(zhì)和嚴(yán)重性。治療的處方例如關(guān)于劑量、時(shí)機(jī)等的決 定在一般從業(yè)者或?qū)<业呢?zé)任內(nèi),并且一般考慮待治療障礙、個(gè)體患者的狀況、遞送部位、 施用方法和從業(yè)者已知的其他因素。技術(shù)和方案的例子可在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第 21 版,Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, Pa.,(20 05)中找到。
      [0103] 如本文使用的,術(shù)語(yǔ)"受試者"或"個(gè)體"或"動(dòng)物"或"患者"或"哺乳動(dòng)物"是指 需要對(duì)于其的診斷、預(yù)后或治療的任何受試者,特別是哺乳動(dòng)物受試者,例如人。
      [0104] 如本文使用的,術(shù)語(yǔ)疾病、障礙或病癥的"治療"包含其至少一個(gè)癥狀的減輕、其嚴(yán) 重性中的減少、或其進(jìn)展的抑制。治療無(wú)需意指該疾病、障礙或病癥被完全治愈。為了是有 效治療
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