用作apj受體調(diào)節(jié)劑的苯并咪唑-羧酸酰胺衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及式I的苯并咪挫-駿酸酷胺化合物，
[0002]
【主權(quán)項(xiàng)】
1.呈其任何立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物形式的式I化合物，或 其生理學(xué)上可接受的鹽或其任何生理學(xué)上可接受的溶劑化物： 其中
R，、R"、R"'彼此獨(dú)立地為H、鹵素、CF^OCFrO-(C1-C3)-烷基； R1為 a) (C4-C7)-烷基； b) (C5-C7)-環(huán)烷基，其為未取代的或者被（C 1-C2)-烷基或CF3單取代的； c) 亞甲基-環(huán)己基； d) 苯基，其為未取代的或者被甲基或Cl單取代的； R2為 a) 含1個(gè)或2個(gè)相同的或不同的選自N、0和S的環(huán)雜原子的5元雜芳基，其中所述5 元雜芳基為未取代的或者被Cl或（C1-C 4)-烷基單取代的； b) 苯基； c) (C5-C6)-環(huán)烷基；或 d) 四氫呋喃基； R3為H或（C「C2)_烷基； 且 R4為 a) (C3-C5)-烷基，其可任選地被1-3個(gè)F或S- (C1-C4)-烷基取代， b) (Ctl-C1)-亞烷基-(C3-C 7)-環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基為未取代的或者被甲基單取代或 二取代的； c) (Ctl-C2)-亞烷基-苯基，其中所述苯基為未取代的或者被F、C1、（C 1-C4)-烷基或CF3 單取代或二取代的；或者 d) 噻吩基； 或者 R3和 R 4 與它們所連接的碳原子一起形成5至7元環(huán)烷基環(huán)，其為未取代的或者被（C1-C4)-烷 基單取代的； R5為 H、（C1-C4)-烷基或 0H; R6為H或（C「C4)_烷基； η為0、1或2 ;且 Z為 CO2-R7、OR8、C (O) NR9R' S (O) AR11R' 其中
v為0或2 ; R7為H或（C「C4)_烷基； R8為H或（C「C4)_烷基； R9為H、（C「C4)-烷基或亞乙基-0- (C1-C4)-烷基； 且 R10為 a) H； b) (C1-C6)-烷基，其為未取代的或者被CF3單取代的； c) (C1-C2)-烷基，其被CN或CO2R 19取代 其中 R19為 H 或（C1-C6)-烷基； d) (C2-C4)-烷基，其被選自下組的取代基單取代：S-甲基、S0 2NR2°R21、O-R22和NR 23R24; 其中 R2tl為 H ; R21為 H ; R22為H、（C1-C3)-烷基，亞甲基-環(huán)丙基、亞甲基-苯基或亞甲基-2-四氫呋喃； R23為 H 或（C1-C2)-烷基； R24為（C「C2)-烷基或SO2-甲基； e) (C3-C5)-環(huán)烷基，其為未取代的或者被苯基單取代的； f) (Ctl-C2)-亞烷基-雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基為五元或六元的且在不相鄰位置含 有1或2個(gè)0原子，并且其中所述雜環(huán)烷基為未取代的或者偕位二取代有螺環(huán)戊基環(huán)或螺 環(huán)己基環(huán)； g) (C2-C5)-亞烷基-雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基為五元、六元或七元環(huán)，其含有至少 一個(gè)N原子，并且其經(jīng)由所述N原子連接，并且其可在與N原子不相鄰的位置另外地含有一 個(gè)選自〇、S (0),或NR25的雜原子，環(huán)通過(guò)所述N原子與亞烷基連接，并且其中在所述環(huán)烷基 中的任一碳原子為未取代的或者被1或2個(gè)選自（C 1-C3)烷基或亞甲基-苯基取代；其中 X為2 ; R25為H、（C1-C2)烷基、亞甲基-苯基或苯基，其為未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl 和o-(C1-C4)-烷基的取代基取代； h) (Ctl-C3)-亞烷基-雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基為五元或六元環(huán)，其含有至少一個(gè)N 原子，并且其不經(jīng)由所述N原子連接，并且其可在與N原子不相鄰的位置另外含有一個(gè)0原 子，并且其中所述N原子為未取代的或者被選自下組的取代基取代： i) (C1-C4)-烷基，其為未取代的或者被0 (C1-C4)-烷基單取代的； ii)亞甲基-環(huán)己基； i i i) (Ctl-C2)-亞烷基-苯基，其中苯基為未取代的或者被1或2個(gè)選自F和0 (C1-C4)-烷 基的取代基取代； iv) (Ctl-C1)-亞烷基-吡啶基； V)嘧啶基； i) 8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基； j) 9-甲基-9-氮雜-二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基； k) 亞甲基-4-(八氫-喹嗪基）； l) (Ctl-C2)-亞烷基-苯基，其中苯基為未取代的或者被選自F、O(C 1-C4)-烷基、 N((C1-C4)-烷基）2、4_嗎啉基和亞甲基-(4-甲基-哌啶）-1-基的取代基單取代的或者在 相鄰位置被基團(tuán)-O(CH 2)O-二取代的； m) (C1-C2)-亞烷基-雜芳基，其中所述雜芳基環(huán)為含有1、2、3或4個(gè)選自0、S或N的 雜原子的五元或六元環(huán)；并且其中所述雜芳基環(huán)為未取代的或者被氧代（=0)單取代的； 或者 R9和R 1(1與攜帶它們的N原子一起為 a) 僅含有N原子的四元、五元或六元雜環(huán)烷基環(huán)，R9和R 1(1與其相連所述雜環(huán)烷基環(huán)為 未取代的或者被選自以下的取代基單取代的： i) (Cci-C1)-亞烷基-0R26,其中R26為H、（C「C 3)烷基或亞甲基-苯基； 出0)21?27，其中1?27為!1或（(：「(：6)-烷基； ii) NR28R29,其中R28為（C「C2)-烷基且R 29為（C「C2)-烷基、亞甲基-苯基或亞乙 基-N((C1-C4)J^S)2; iii) 1-哌啶基，其為未取代的或者被甲基單取代的； iv) 1-哌嗪基，其為未取代的或者被甲基單取代的； V) 4-嗎啉基； vi) 1-氮雜環(huán)庚烷基； vii) 2-(2, 3-二氫-IH-異吲哚基）； b) 六元或七元雜環(huán)烷基環(huán)，其含有連接R9和R 1(1的N原子并且在與連接R9和R 1(1的N 原子不相鄰的位置含有一個(gè)另外的選自〇、S或NR3tl的雜原子，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)上的碳 原子為未取代的或者被甲基單取代或二取代的并且其中 R3。為 i) H； ii) (C1-C4)-烷基； iii) (C5-C6)-環(huán)烷基； iv) 苯基，其為未取代的或者被F、0&或0-(C ^C4)-烷基單取代的； V)亞甲基-苯基，其為未取代的或者被F或Cl單取代或二取代的或者在相鄰位置上被 基團(tuán)-O(CH2)O-二取代； vi)啦啶基； c) 2, 5-二氮雜-二環(huán)[2. 2. 1]庚基環(huán)，其為未取代的或者在5位的第二個(gè)N原子上被 選自（C1-C4)-烷基、亞甲基-環(huán)戊基、苯基的取代基取代，所述取代基為未取代的或者被F、 亞甲基-苯基單取代的，其中苯基為未取代的或者被O-(C 1-C4)-烷基或CF3單取代的； Rn為 H ; R12為（C「C4)_ 烷基； R13為 H ; R14為CF 3或亞甲基-0- (C「C4)-烷基； R15為環(huán)丙基或苯基； R16為 H 或（C1-C4)-烷基； R17為 H 或（C1-C4)-烷基； 且 R18為（C1-C4)-烷基。
2.呈其任何立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物形式的權(quán)利要求1的 式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽或其任何生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中 R，、R"、R"'為H; R1為 a) 異丁基、仲丁基、I-乙基-丙基、2-甲基-丁基、1，3 - 二甲基_ 丁基、1_異丙基_2-甲 基-丙基； b) 環(huán)戊基、2-甲基-環(huán)戊基、環(huán)己基、2-甲基-環(huán)己基、2-(三氟甲基）-環(huán)己基、2-乙 基-環(huán)己基、環(huán)庚基； c) 亞甲基-環(huán)己基； d) 苯基、2_氣-苯基、4_甲苯基； R2為 a) 2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-噻唑基、5-噻唑基、1-吡唑基；5-異 噁唑基、5-甲基-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基 b) 苯基； c) (C5-C6)-環(huán)烷基；或 d) 2-四氫呋喃基； R3為H或甲基； 且 R4為 a) (C3-C5)-烷基，其可任選地被1-3個(gè)F或S-甲基取代， b) 亞甲基-(C4-C6)-環(huán)烷基； 或者 R3和 R 4 與它們所連接的碳原子一起為5至7元環(huán)烷基環(huán)； R5為H、甲基或OH; R6為H或甲基； η為0、1或2 ;且 Z為 CO2-R7, OR8, C (0) NR9R10, S (0) ^R11R12,
其中 V為0或2 ; R7Sh; R8為H或（C「C4)_烷基； R9為 H、CH3; 且 R10為 a) H b) (C1-C6)-烷基，其為未取代的或者被CF3單取代的； c) (C1-C2)-烷基，其被CN或CO2R 19取代 其中 R19為 H ; d) (C2-C4)-烷基，其被選自下組的取代基單取代：SCH 3、S02NR2°R21、O-R22和NR 23R24; 其中 R2tl為 H ; R21為 H ; R22為H、（C1-C3)-烷基，亞甲基-環(huán)丙基、亞甲基-苯基或亞甲基-2-四氫呋喃； R23為 H 或（C1-C2)-烷基； R24為（C1-C2)-烷基或 SO2CH3; e) 環(huán)丁基、環(huán)戊基或2-苯基-環(huán)丙基； f) (Ctl-C2)-亞烷基-雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基選自2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、 2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基和1，4-二氧雜環(huán)己燒-2-基； g) (C2-C5)-亞烷基-雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基選自1-啦略烷基、1 _哌啶基、1_氣 雜環(huán)庚烷基、4-嗎啉基、1，1-二氧代-硫嗎啉-4-基和1-哌嗪基；其中所述