一種藥用丙烯酸樹脂水分散體的制備方法、制品及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥用高分子材料領(lǐng)域，涉及一種藥用丙烯酸樹脂水分散體的制備方 法、所述的水分散體制品及其作為高分子藥用輔料在固體藥物劑型上的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 從上世紀(jì)六十年代開始，大量高分子材料進(jìn)入制藥領(lǐng)域，推動(dòng)了高分子材料在藥 劑領(lǐng)域的應(yīng)用和發(fā)展。近年來，隨著納米技術(shù)與材料科學(xué)的發(fā)展，在藥物制劑學(xué)領(lǐng)域中涌現(xiàn) 出大量納米級(jí)微粒負(fù)載藥物的新型制劑。這些藥用高分子材料以固體分散體、微球和微囊、 微丸等不同方式組合到制劑中或者以常見的包衣片劑和包衣小丸劑型出現(xiàn)，達(dá)到控制藥物 的釋放速率、釋放時(shí)間以及釋放部位的作用。而其中具有多功能和特殊性質(zhì)的藥用丙烯酸 樹脂已廣泛應(yīng)用于藥物制劑中的各種包衣材料、緩釋骨架材料和經(jīng)皮制劑的骨架膠黏材料 等，成為國內(nèi)外藥物制劑領(lǐng)域的重要輔料，其在新劑型的開發(fā)及新技術(shù)應(yīng)用方面具有廣闊 的前景。
[0003] 藥用丙烯酸樹脂系由（甲基）丙烯酸及其酯等單體共聚而成，目前國內(nèi)使用的產(chǎn) 品大多是通過本體聚合或溶液聚合方法生產(chǎn)的丙烯酸樹脂I號(hào)、II號(hào)、III號(hào)等，其生產(chǎn)和 應(yīng)用過程中通常以有機(jī)溶劑作為溶媒，需要增設(shè)防爆設(shè)施，同時(shí)也不環(huán)保，且大大增加了溶 媒的使用成本。由于其在生產(chǎn)及應(yīng)用工藝上存在上述明顯的局限性，人們對(duì)通過乳液聚合 方法獲得的丙烯酸樹脂水分散體的制備方法和應(yīng)用技術(shù)的研發(fā)十分活躍，也越來越引起很 多國家的重視，發(fā)展十分迅速，其中，藥用丙烯酸樹脂水分散體包衣已成現(xiàn)代藥物制劑包衣 工藝發(fā)展的主流。
[0004] 藥用丙烯酸樹脂水分散體，是由數(shù)個(gè)相互纏結(jié)的平均直徑在l〇-l〇〇〇nm的藥用丙 烯酸樹脂聚合物鏈顆粒作為分散相在含水分散介質(zhì)中分散分布的流體系統(tǒng)。可以通過可自 由基聚合的烯鍵不飽和單體在聚合引發(fā)劑的作用下發(fā)生乳液聚合而獲得，這是其主要的制 備方法。
[0005] 作為藥用丙烯酸樹脂水分散體制備方法的實(shí)例，德國BASF公司在中國申請(qǐng)并獲 授權(quán)的授權(quán)公告號(hào)為CN1134453的發(fā)明專利聚合物水分散體的制備方法，采用的制備方法 是：先將部分水及部分乳化劑與全部單體形成的水乳液的5%作為初始進(jìn)料，在部分熱分 解引發(fā)劑過氧化焦硫酸鈉的存在下聚合形成種子膠乳，之后，同時(shí)滴加剩余的單體水乳液 和剩余的熱分解引發(fā)劑在80°C進(jìn)行聚合2小時(shí)，最后降到室溫用氧化還原引發(fā)劑進(jìn)行后聚 合以降低殘留單體含量而得到聚合物水分散體，該法制得的聚合物水分散體乳膠液的凝聚 物含量是〇? 1% -〇? 15%。
[0006] 德國BASF公司在中國申請(qǐng)并獲授權(quán)的授權(quán)公告號(hào)為CN1252106C的另一項(xiàng)發(fā)明專 利（甲基）丙烯酸羥烷基酯（共）聚合物、制備方法及其應(yīng)用，采用的制備方法是：在含乳 化劑的水介質(zhì)中先加入部分熱分解引發(fā)劑，隨后滴入單體的水乳液進(jìn)行聚合，同時(shí)滴入剩 余熱分解引發(fā)劑，最終得到的丙烯酸羥烷基酯聚合物乳膠液，凝聚物含量為〇. 1%，乳膠平 均粒徑為325nm。
[0007] 類似地，德國羅姆兩合公司在中國申請(qǐng)并獲授權(quán)的授權(quán)公告號(hào)為CN100376612C 的發(fā)明專利水分散體的制備方法，其制備方法也是采用單一的引發(fā)體系進(jìn)行多步乳 液聚合，該水分散體的制備方法中，凝聚物含量為〇. 1-5.0%，核-殼粒子總半徑為 150. 0-250.0 nm。
[0008] 此外，授權(quán)公告號(hào)為CN101921361B的中國發(fā)明專利腸溶型藥物包衣材料聚丙烯 酸樹脂乳膠液及制法，采用的制備方法是：乳化劑、熱分解引發(fā)劑一次性加入反應(yīng)器中作為 初始反應(yīng)液，全部單體滴加進(jìn)行聚合的方法制備甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯（摩爾比1 : 1) 共聚物水分散體，所述共聚物乳膠液中乳膠粒徑在1 U m以下。
[0009] 對(duì)本發(fā)明來說，"凝聚物含量"是指將整個(gè)聚合物水分散體通過篩目為125 y m尼龍 濾網(wǎng)進(jìn)行過濾，稱重濾液的質(zhì)量，如反應(yīng)器壁及攪拌器上有凝聚物，則用刮刀刮下合并于濾 網(wǎng)上，然后用純化水清洗該過濾網(wǎng)上殘留的凝聚物至出水為澄清為止，用刮刀將濾網(wǎng)上殘 留的凝聚物擠干，將有凝聚物的濾網(wǎng)在120°C溫度干燥1小時(shí)，在室溫下稱重過濾前和干燥 后的該濾網(wǎng)，其質(zhì)量差就是凝聚物的質(zhì)量，凝聚物的質(zhì)量與濾液的質(zhì)量之和即為總水分散 體的質(zhì)量，計(jì)算凝聚物的質(zhì)量與總水分散體的質(zhì)量之百分比率。
[0010] 乳膠粒徑、平均粒徑或粒子總半徑可根據(jù)動(dòng)態(tài)光散射原理的光子相關(guān)納米粒度儀 測(cè)試而得。
[0011] 上述發(fā)明專利公開的技術(shù)實(shí)現(xiàn)了藥用丙烯酸樹脂水分散體的乳液聚合的制備方 法，相對(duì)于本體聚合或溶液聚合的制備方法，乳液聚合的制備方法在防爆設(shè)施、環(huán)保及有機(jī) 溶媒使用成本等生產(chǎn)及應(yīng)用工藝上有明顯的優(yōu)勢(shì)。顯然，上述發(fā)明專利公開的以及目前現(xiàn) 有的乳液聚合的制備方法通常是：采用較高溫度的單一熱分解引發(fā)體系的乳液聚合工藝進(jìn) 行實(shí)際聚合，再將氧化還原引發(fā)體系作為后聚合以降低單體滴加結(jié)束后水分散體中的殘留 單體含量；或者采用單一引發(fā)體系進(jìn)行多步乳液聚合，再進(jìn)行后聚合的化學(xué)方式和其他物 理方式的單獨(dú)或組合使用以降低單體滴加結(jié)束后水分散體中的殘留單體含量。
[0012] 盡管在制備藥用丙烯酸樹脂水分散體時(shí)通常使用上述方法，但它們均存在如下的 缺點(diǎn)：凝聚物含量較高，一般基于總?cè)槟z液量的0. 1% -〇. 5%或以上；以（甲基）丙烯酸及 其酯為單體的聚合物乳膠粒徑較粗，平均粒徑一般在150-500nm。由于這些缺點(diǎn)導(dǎo)致該制備 方法所獲得的水分散體產(chǎn)品存在如下缺陷：因粒徑大造成的成膜性差（如膜的致密性及光 澤度等）及乳膠液的潤濕性和滲透力下降；凝聚物含量較高會(huì)明顯損害水分散體產(chǎn)品貯存 穩(wěn)定性和材料的使用性能；較高溫度下的單一熱分解引發(fā)體系對(duì)丙烯酸樹脂的聚合物結(jié)構(gòu) 和性能有顯著的不良影響等。
[0013] 通常認(rèn)為，粒徑降低一個(gè)數(shù)量級(jí)，毛細(xì)壓力就要升高10倍。這意味著粒徑越小的 分散體易成膜，生成的衣膜越致密、釋藥速率也越緩慢；而且較低的凝聚物含量、較小的乳 膠粒徑以及盡可能低的殘留單體含量，在水分散體的制備、貯存及應(yīng)用等環(huán)節(jié)都起著同等 重要的作用。因此，提供一種平均粒徑小、凝聚物含量低以及殘留單體含量盡可能低的藥用 丙烯酸樹脂水分散體是本發(fā)明所要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 鑒于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的在于提供一種制備平均粒徑小、凝聚物含量低及殘 留單體含量少的藥用丙烯酸樹脂水分散體的方法，該方法可以實(shí)現(xiàn)低成本的工業(yè)化生產(chǎn)。
[0015] 本發(fā)明的另一目的是所述的制備方法制得的水分散體及其在固體藥物劑型上的 應(yīng)用，可以使藥用丙烯酸樹脂水分散體在國內(nèi)的生產(chǎn)和應(yīng)用得到普及推廣成為現(xiàn)實(shí)。
[0016] 為達(dá)到本發(fā)明以上的目的，可以通過以下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：一種藥用丙烯酸樹 脂水分散體的制備方法，包括在一種由可自由基聚合的烯鍵不飽和單體、乳化劑、分子量調(diào) 節(jié)劑組成的單體水乳液形式的水相乳化體系中，在聚合引發(fā)體系下使至少一種可自由基聚 合的烯鍵不飽和單體聚合的種子乳液聚合工藝，其特征在于：所述聚合引發(fā)體系包括熱分 解引體系和氧化還原引發(fā)體系，其中熱分解引發(fā)體系包括過硫酸鹽引發(fā)劑和還原劑，氧化 還原引發(fā)體系包括催化劑、氧化劑和還原劑；所述種子乳液聚合工藝包括熱分解引發(fā)體系 下種子膠乳的制備和氧化還原引發(fā)體系下的種子乳液聚合過程，其反應(yīng)步驟如下：
[0017] a)采用基于乳化劑總量60-95%的乳化劑與至少一種可自由基聚合的烯鍵不飽 和單體及分子量調(diào)節(jié)劑混合制備單體水乳液形式的滴加料液A ;
[0018] b)將剩余乳化劑的水溶液作為聚合反應(yīng)的初始料液，在75-85°C條件下，依次將 熱分解引發(fā)體系中的過硫酸鹽引發(fā)劑、滴加料液A總量的5-30 %加入到初始料液中，反應(yīng) 至少30分鐘，得到藍(lán)色透明的種子膠乳B，向種子膠乳B中加入熱分解引發(fā)體系中的還原 劑；
[0019] c)在58-62°C條件下，依次將氧化還原引發(fā)體系中的催化劑及其氧化劑加入反應(yīng) 體系中，然后將剩余的滴加料液A與氧化還原引發(fā)體系中的還原劑同時(shí)滴加到反應(yīng)體系 中，反應(yīng)至少60分鐘，得乳液C ;
[0020] d)將乳液C冷卻并過濾出料，即得所述藥用丙烯酸樹脂水分散體。
[0021] 本發(fā)明所公開的一種藥用丙烯酸樹脂水分散體的制備方法，所述步驟a)單體水 乳液形式的滴加料液A的制備，是采用單體預(yù)乳化工藝對(duì)全部可自由基聚合的烯鍵不飽和 單體、分子量調(diào)節(jié)劑進(jìn)行預(yù)乳化，該預(yù)乳化工藝制得穩(wěn)定的分子量調(diào)節(jié)劑和單體的乳狀液， 即單體水乳液形式的滴加料液，其優(yōu)點(diǎn)是：在滴加操作中由于單體珠滴表面吸附有乳化劑 分子，在加入聚合體系中時(shí)不會(huì)奪取周圍附近乳膠粒上的乳化劑，也不會(huì)把部分乳膠粒吸 收并溶解在單體珠滴中，在聚合反應(yīng)過程使體系穩(wěn)定；在乳液聚合階段II末期，提高乳化 劑在乳膠粒表面的覆蓋率使體系更穩(wěn)定；聚合體系在滴加過程中不產(chǎn)生乳化劑局部過濃， 因而不存在形成膠束和產(chǎn)生新乳膠粒的問題，有利于形成較窄的粒徑分布或者避