;或當兩個R2基團與相鄰碳原子相連接時，它們可以結(jié)合在一 起，形成下式的原子團： -O-(C(R17)2)p-O-； 其中R17代表氫，P代表1或2 ; R3代表C ^烷基，C 2_6烯基，C 2_6炔基，任選被-O-C(=0)-C ^烷基取代的鹵代C ^烷 基，羥基CV6烷基，羥基C 2_6炔基，羥基鹵代C η烷基，氰基C η烷基，被羧基取代的C η烷 基，被-C(IO)-O-CV6烷基取代的C H烷基，其中每個C H烷基可以任選被一或兩個羥基 或被-O-C (=0) -Cp6烷基取代的C ^烷氧基C ^烷基，被R 9取代的C ^烷基，被-C (=0) -R 9 取代的Cp6烷基，被羥基和R 9取代的C η烷基，被R 9取代的C 2_6烯基，被R 9取代的C 2_6 炔基，被-NRkiR11取代的C η烷基，被羥基和-NR kiR11取代的C η烷基，被一或兩個鹵素 和-NRiqR11 取代的 C ^烷基，-C ^烷基-C (R 12) =N-O-R12,被-C (=0) -NRiqR11 取代的 C ^烷基， 被-O-C (=0) -NRiqR11 取代的 C 烷基，-S (=0) 2-NR14R15,被-S (=0) 2-(V6烷基取代的 C 烷基， 被-NR12-S (=0)2-(^_6烷基取代的 C ^烷基，被-NR 12-S (=0)2-NR14R15取代的 C ^烷基，R 13,或 被-P (=〇) (OH) 2取代的C η烷基； R4和R 5各自獨立地代表氫，C η烷基，羥基C η烷基，其中每個C η烷基可以任選被一 或兩個羥基取代的C1^烷氧基C卜6烷基，-S(=0) 2-(^_6烷基，-S(=0) 2-NR14R15,被-S(ZO)2-CV 6 烷基取代的Cp6烷基，或被R 13取代的C η烷基； R6代表C 3_8環(huán)烷基，苯基，含有至少一個選自N、0或S的雜原子的4至7元單環(huán)雜環(huán) 基；所述C3_8環(huán)烷基、苯基、4至7元單環(huán)雜環(huán)基任選并且各自獨立地被1、2、3、4或5個取 代基取代，每個取代基獨立地選自：Cp 6烷基，羥基，羥基C K烷基，鹵素 ，C K烷氧基，C K燒 基-O-C(=0)-，-NR14R15, 4(=0)2-(^6烷基，-S (=〇) 2-nr14r15; R7和R8各自獨立地代表氫或C H烷基； R9代表C 3_8環(huán)烷基，苯基，或含有至少一個選自N、0或S的雜原子的3至12元單環(huán)或 雙環(huán)雜環(huán)基，所述C3_8環(huán)烷基、苯基、或3至12元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基各自任選和各自獨立地 被1、2、3、4或5個取代基取代，每個取代基獨立地選自：=0, CV4烷基，羥基，羧基，羥基Cp4 烷基，氰基，氰基CV4烷基，C η烷基-O-C (=0)-，被C η烷基-O-C (=0)-取代的C η烷基，C η 烷基-C (=0)-，鹵素，鹵代 C^4烷基，-NR 14R15, -C (=0) -NR14R15,被-NR14R15取代的 C 烷基，C 烷氧基，-S(ZO)2-CV4烷基，-S(=0) 2-NR14R15,被-nh-s(=o)2-鹵代 C^4烷基取代的 C η烷基， R13, -C (=0)-R13,苯基Cp6烷基，含有至少一個選自N、0或S的雜原子的5或6元芳香單環(huán) 雜環(huán)基； 或當R9的兩個取代基與相同原子連接時，它們可以結(jié)合在一起，形成含有至少一個選 自N、0或S的雜原子的4至7元飽和單環(huán)雜環(huán)基； Rltl和R 11各自獨立地代表氫，C η烷基，氰基C η烷基，被-NR 14R15取代的C η烷基， 被-c (=0) -NR14R15取代的C H烷基，鹵代C H烷基，羥基C H烷基，C H烷氧基，C H烷 氧基C1^烷基，R 6,被R6取代的C卜6烷基，-C (=0) -R 6，-C (=0) -CV6烷基，-C (=0)-鹵代 CV6烷基，-C (=0)-羥基鹵代C ^烷基，被-Si (CH 3) 3取代的C ^烷基，-S (=0) 2-(^_6烷 基，-s(=o)2-nr14r 15; R12代表氫或任選被C η烷氧基取代的C η烷基； R13代表C 3_8環(huán)烷基或含有至少一個雜原子的飽和4至6元單環(huán)雜環(huán)基，該雜原子選自 N、0或S，其中所述C3_8環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)基任選被1、2或3個取代基取代，每個取代基各 自獨立地選自C 1^烷基，-C (=0) -C卜6烷基，或-NR 14R15; R14和R 15各自獨立地代表氫，或任選被羥基取代的C η烷基；或其可藥用鹽用于制備藥 物的用途，該藥物用于治療其中它的配體FGF19的表達經(jīng)常升高的肝癌、用于治療t (4; 14) 迀移性陽性多發(fā)性骨髓瘤、用于治療具有FGFR3染色體易位的膀胱癌、用于治療具有FGFR3 點突變的膀胱癌、用于治療具有FGFR2或FGFR3的功能獲得性突變體的腫瘤、用于治療惡性 膠質(zhì)瘤、用于治療具有FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4的突變體的腫瘤、用于治療食道癌、用 于治療頭和頸癌、用于治療尿道癌、用于治療子宮頸癌、用于治療小細胞肺癌、用于治療肺 腺癌。
16. 按照權(quán)利要求15的用途，用于治療其中它的配體FGF19的表達經(jīng)常升高的肝癌。
17. 按照權(quán)利要求15或16的用途，其中所述式（I)的化合物是N-(3, 5-二甲氧基苯 基）-Ν'-(1-甲基乙基）-N-[3-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二 胺。
18. 按照權(quán)利要求15或16的用途，其中所述式（I)的化合物是N-(3, 5-二甲氧基苯 基）-Ν'-(1-甲基乙基）-N-[3-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二 胺的可藥用鹽。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種吡唑基喹喔啉激酶抑制劑。具體而言，本發(fā)明涉及新的喹喔啉衍生的化合物、含有所述化合物的藥物組合物、制備所述化合物的方法和所述化合物在治療疾病中的用途，例如，癌癥。
【IPC分類】A61K31-498, A61P35-00, C07D403-04
【公開號】CN104725362
【申請?zhí)枴緾N201510087109
【發(fā)明人】G.薩克斯蒂, C.W.默里, V.伯迪尼, G.E.貝松格, C.C.F.哈姆萊特, C.N.約翰遜, S.J.伍德黑德, M.里德, D.C.里斯, L.A.梅維萊克, P.R.安吉鮑德, E.J.E.弗里尼, 戈瓦埃茨 T.C.H, J.E.E.維爾茨, T.P.S.佩雷拉, R.A.H.J.吉利森, B.夫羅布洛夫斯基, J.F.A.拉克朗普, A.帕帕尼科斯, O.A.G.凱羅勒, E.T.J.帕基耶, I.N.C.皮拉特, P.G.A.博內(nèi), W.C.J.埃姆布雷希茨, R.阿卡里, L.米爾波埃爾
【申請人】阿斯特克斯治療有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2011年4月28日
【公告號】CA2796204A1, CN102858765A, CN102858765B, EP2563775A1, US8895601, US20130072457, US20150105368, WO2011135376A1