一種白蛋白至少70%、 75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或至少 99% 的氨基酸 一致性的多肽。親本或參照白蛋白可以是人工變體，例如HSA K573P(SEQ ID NO:3)或嵌合 白蛋白（例如，HSA的N-端和獼猴屬白蛋白的C-端（SEQ ID NO: 20)，HSA的N-端和小鼠 白蛋白的C-端（SEQ ID NO: 21)，HSA的N-端和和兔白蛋白的C-端（SEQ ID NO: 22)，HSA 的N-端和綿羊白蛋白的C-端（SEQ ID NO:23)。
[0049] 也被包含在本申請(qǐng)的范圍內(nèi)的白蛋白的其他實(shí)例包括卵白蛋白（例如P01012. pro :雞卵白蛋白；073860. pro :火雞卵白蛋白）。
[0050] 如在SEQ ID NO: 2中所披露的HSA或其任何天然存在的等位體是根據(jù)本發(fā)明的優(yōu) 選白蛋白（親本白蛋白）。HSA是由585個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的蛋白質(zhì)，并且具有67kDa的分 子量。在其處于天然形式時(shí)它未被糖基化。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解具有與HSA基本相同 特性的但與SEQ ID N0:2相比具有一個(gè)或多個(gè)（若干個(gè)）氨基酸改變的天然等位體可以存 在，并且諸位發(fā)明人還考慮了此類天然等位體作為根據(jù)本發(fā)明的親本白蛋白的用途。
[0051] 親本白蛋白、其片段、或含有根據(jù)本發(fā)明的白蛋白或其片段的融合多肽的白蛋白 部分優(yōu)選具有與SEQ ID NO: 2所示的HSA的序列至少60%、優(yōu)選至少70%、優(yōu)選至少80%、 優(yōu)選至少85%、優(yōu)選至少86%、優(yōu)選至少87%、優(yōu)選至少88%、優(yōu)選至少89%、優(yōu)選至少 90%、優(yōu)選至少91%、優(yōu)選至少92%、優(yōu)選至少93%、優(yōu)選至少94%、優(yōu)選至少95%、更優(yōu) 選至少96%、更優(yōu)選至少97%、更優(yōu)選至少98%并且最優(yōu)選至少99%的序列一致性。優(yōu)選 的是親本白蛋白維持白蛋白的主要特性的至少一個(gè)或與白蛋白如HSA類似的三級(jí)結(jié)構(gòu)。序 列一致性可以是就SEQ ID NO: 2全長而言的或就包含一個(gè)片段如SEQ ID NO: 2的一個(gè)或多 個(gè)（若干個(gè)）結(jié)構(gòu)域或由其組成的分子而言的，該分子例如包含結(jié)構(gòu)域III或由其組成的 分子（例如SEQ ID NO:27)、包含結(jié)構(gòu)域II和結(jié)構(gòu)域III或由其組成的分子（例如SEQ ID NO:25)、包含結(jié)構(gòu)域I和結(jié)構(gòu)域III或由其組成的分子（例如SEQ ID NO:24)、包含兩個(gè)拷 貝的結(jié)構(gòu)域ΠI或由其組成的分子（例如SEQ ID NO: 26)、包含三個(gè)拷貝的結(jié)構(gòu)域III或由 其組成的分子（例如SEQ ID NO: 28)、或者包含結(jié)構(gòu)域I和兩個(gè)拷貝的結(jié)構(gòu)域III或由其組 成的分子（例如SEQ ID NO:29)。
[0052] 親本優(yōu)選包括SEQ ID NO: 4 (HSA的非成熟序列）或SEQ ID NO: 2 (HSA的成熟序 列）的氨基酸序列或由其組成。
[0053] 在另一個(gè)實(shí)施例中，該親本是SEQ ID N0:2的成熟多肽的一個(gè)等位基因變體。
[0054] 親本白蛋白可以是由一種多核苷酸編碼，該多核苷酸在非常低嚴(yán)謹(jǐn)度條件、低 嚴(yán)謹(jǐn)度條件、中嚴(yán)謹(jǐn)度條件、中-高嚴(yán)謹(jǐn)度條件、高嚴(yán)謹(jǐn)度條件或非常高嚴(yán)謹(jǐn)度條件下與 (i) SEQ ID NO: 1的成熟多肽編碼序列、或者（ii) (i)的全長互補(bǔ)鏈雜交（J.薩拉布魯克 (Sambrook)、E.F.弗里奇（Fritsch)以及T.馬尼亞蒂斯（Maniatis)，1989,《分子克隆 實(shí)驗(yàn)指南》（Molecular Cloning:A Laboratory Manual)，第二版，冷泉港（Cold Spring Harbor)，紐約）。
[0055] 可以使用SEQ ID NO: 1的多核苷酸或其子序列、連同SEQ ID NO:2的氨基酸序列 或其片段來設(shè)計(jì)核酸探針以根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法來鑒別并克隆對(duì)來自不同屬或種的菌 株的親本進(jìn)行編碼的DNA。具體而言，這類探針可以用于按照標(biāo)準(zhǔn)DNA印跡程序與感興趣 的屬或種的基因組或cDNA雜交，以便鑒定并分離其中的相應(yīng)基因。這類探針可以明顯短于 完整序列，但是長度應(yīng)為至少14,例如至少25、至少35、或至少70個(gè)核苷酸。優(yōu)選地，該核 酸探針的長度為至少100個(gè)核苷酸，例如長度為至少200個(gè)核苷酸、至少300個(gè)核苷酸、至 少400個(gè)核苷酸、至少500個(gè)核苷酸、至少600個(gè)核苷酸、至少700個(gè)核苷酸、至少800個(gè)核 苷酸、或至少900個(gè)核苷酸。DNA和RNA探針都可使用。典型地將探針進(jìn)行標(biāo)記（例如，用 3午、3!1、355、生物素、或抗生物素蛋白），以檢測相應(yīng)的基因。本發(fā)明涵蓋此類探針。
[0056] 可以針對(duì)與上文所述的探針雜交并編碼一個(gè)親本的DNA來篩選由這類其他生物 制備的基因組DNA或cDNA文庫。可通過瓊脂糖或聚丙烯酰胺凝膠電泳、或其他分離技術(shù)分 離其他生物的基因組或其他DNA?？蓪碜晕膸斓腄NA或分離的DNA轉(zhuǎn)移到并固定在硝酸 纖維素或其他適合的載體材料上。為鑒定與SEQ ID NO: 1或其子序列同源的克隆或DNA，在 DNA印跡法中使用載體材料。
[0057] 為了本發(fā)明的目的，雜交指示多核苷酸與對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO: 1中所示的多核苷酸、 其互補(bǔ)鏈或其子序列的標(biāo)記核酸探針在低嚴(yán)謹(jǐn)度條件至非常高嚴(yán)謹(jǐn)度條件下雜交?？梢允?用例如X-射線膠片或本領(lǐng)域已知的任何其他檢測手段來檢測該探針?biāo)s交的分子。
[0058] 核酸探針可以包括SEQ ID NO: 1的成熟多肽編碼序列即SEQ ID NO: 1的核苷酸1 至1785,或由其組成。核酸探針可以包括編碼SEQ ID N0:2的多肽或其一個(gè)片段的多核苷 酸或由其組成。
[0059] 對(duì)于長度為至少100個(gè)核苷酸的長探針而言，非常低至非常高嚴(yán)謹(jǐn)度條件定義為 最佳地按照標(biāo)準(zhǔn)DNA印跡程序，在42°C下在5X SSPE、0. 3% SDS、200微克/ml剪切并變性 的鮭魚精子DNA中，以及對(duì)于非常低和低嚴(yán)謹(jǐn)度在25 %甲酰胺中，對(duì)于中和中-高嚴(yán)謹(jǐn)度在 35%甲酰胺中，或?qū)τ诟吆头浅８邍?yán)謹(jǐn)度在50%甲酰胺中預(yù)雜交和雜交12至24小時(shí)。將 載體材料最終使用2乂33(：、0.2%303在45°0(非常低嚴(yán)謹(jǐn)度）、50°0(低嚴(yán)謹(jǐn)度）、55°0(中 嚴(yán)謹(jǐn)度）、60°C (中-高嚴(yán)謹(jǐn)度）、65°C (高嚴(yán)謹(jǐn)度）、或70°C (非常高嚴(yán)謹(jǐn)度）洗滌三次， 每次持續(xù)15分鐘。
[0060] 對(duì)于長度為大約15個(gè)核苷酸至大約70個(gè)核苷酸的短探針而言，嚴(yán)謹(jǐn)度條件被 定義為最佳地按照標(biāo)準(zhǔn)DNA印跡程序，在使用根據(jù)博爾頓（Bolton)和麥卡錫（McCarthy) (1962,美國科學(xué)院院刊（Proc. Natl. Acad. Sci. USA) 48:1390)的計(jì)算法所計(jì)算的Tm以下大 約 5°C至大約 10°C，在每毫升 0.9M NaCl、0.09M Tris-HCl pH7.6、6mM EDTA、0.5%NP-40、 IX登哈特（Denhardt)溶液、ImM焦磷酸鈉、ImM磷酸二氫鈉、0· ImM ATP和0· 2mg酵母RNA 中預(yù)雜交和雜交12至24小時(shí)。最后將載體材料在計(jì)算的Tm以下5°C至10°C，在6X SCC加 0. 1 % SDS中洗滌1次持續(xù)15分鐘并且使用6X SSC洗滌2次，每次15分鐘。
[0061] 該親本可以由一種多核苷酸編碼，該多核苷酸與SEQ ID NO: 1的成熟多肽編碼序 列具有至少60 %、例如至少65 %、至少70 %、至少75 %、至少80 %、至少85 %、至少90 %、至 少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %、或100 %的序列一致性，該成熟多肽編 碼序列對(duì)能夠發(fā)揮白蛋白功能的多肽進(jìn)行編碼。在一個(gè)實(shí)施例中，該親本是由包含SEQ ID NO: 1或由其組成的多肽編碼的。
[0062] 白蛋白部分：包含根據(jù)本發(fā)明的白蛋白變體或其片段的融合多肽、軛合物、締合 物、納米顆?；蚪M合物的白蛋白部分可以稱為'白蛋白部分'或'白蛋白組分'。根據(jù)本發(fā)明 的多肽可以包括白蛋白部分或由其組成。
[0063] FcRn和shFcRn :術(shù)語"FcRn"意指人類新生兒Fc受體（FcRn)。shFcRn是FcRn的 可溶性重組形式。hFcRn是SEQ ID NO: 30 (主要組織相容性復(fù)合體I類樣Fc受體的截短的 重鏈（FCGRT))與SEQ ID NO:31 (β-2-微球蛋白）的異二聚體。SEQ ID NO:30和31-起 形成hFcRn。
[0064] 分離的變體：術(shù)語"分離的變體"意指由人工修飾的并且與至少一種與其天然一起 存在的組分完全或部分分離的變體。術(shù)語"分離的變體"意指在自然界中不存在的一種形 式或環(huán)境中的一種變體。分離的物質(zhì)的非限制性實(shí)例包括（1)任何非天然存在的變體，（2) 至少部分地從與其天然締合的天然存在的組分中的一個(gè)或多個(gè)（若干個(gè)）或全部中去除的 任何變體；（3)通過相對(duì)于衍生出它的多肽進(jìn)行人工修飾的任何變體（例如如在自然界中 發(fā)現(xiàn)的衍生出它的多肽）；或（4)通過相對(duì)于與其天然締合的其他組分而增加變體的量來 修飾的任何變體（例如，編碼該物質(zhì)的基因的多重拷貝；使用比與編碼該物質(zhì)的基因天然 締合的啟動(dòng)子更強(qiáng)的啟動(dòng)子）。分離的變體可以存在于發(fā)酵液樣品中。變體可以是至少1% 純的，例如至少5%純的、至少10%純的、至少20%純的、至少40%純的、至少60%純的、至 少80 %純的、以及至少90 %純的，如通過SDS-PAGE或GP-HPLC確定的。
[0065] 基本上純的變體：術(shù)語"基本上純的變體"意指包含按重量計(jì)至多10%、至多8%、 至多6%、至多5%、至多4%、至多3%、至多2%、至多1%、以及至多0. 5%的其他多肽材 料的制劑，這些其他多肽材料是與其天然或重組地相關(guān)的。優(yōu)選地，該變體按存在于制劑中 的總多肽材料的重量計(jì)是至少92%純的，例如至少94%純的、至少95%純的、至少96%純 的、至少97%純的、至少98%純的、至少99%純的、至少99. 5%純的、以及100%純的?？梢?通過SDS-PAGE或GP-HPLC確定純度。本發(fā)明的這些變體優(yōu)選地處于一種基本上純的形式。 這可例如通過用熟知的重組方法和純化方法來制備該變體來完成。
[0066] 成熟多肽：術(shù)語"成熟多肽"意指在翻譯和任何翻譯后修飾（例如N-端加工、C-端 截短、糖基化、磷酸化等）之后處于其最終形式的多肽。成熟多肽可以是SEQ I