癌癥治療的制作方法
【專利說明】癌癥治療
[0001] 序列表
[0002] 本申請(qǐng)與電子格式的序列表一起提交。該序列表作為標(biāo)題為BI0L0216USL2SEQ. txt、創(chuàng)建于2013年3月12日、大小為124kb的文件提供。將該電子格式的序列表中的信 息通過引用以其全部內(nèi)容結(jié)合在此。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 在某些實(shí)施例中，在此提供了通過抑制STAT3 mRNA或蛋白在動(dòng)物中的表達(dá)而治療 B細(xì)胞淋巴瘤的方法、化合物和組合物。此類方法、化合物和組合物有用于治療、預(yù)防或改善 B細(xì)胞淋巴瘤或肝細(xì)胞癌。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] STAT(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子）蛋白家族是在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活中發(fā)揮雙重 作用的DNA結(jié)合蛋白。目前，在STAT家族中存在六個(gè)不同成員（STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、 STAT5 及 STAT6)和若干同種型（STAT1 a、STAT1 0、STAT3 a 及 STAT3 0 )。STAT 的活性由 各種細(xì)胞因子和促有絲分裂刺激物調(diào)制。細(xì)胞因子結(jié)合至其受體導(dǎo)致激活與這些受體相關(guān) 的Janus蛋白酪氨酸激酶（JAK)。這使得STAT磷酸化，從而導(dǎo)致易位至細(xì)胞核和STAT響應(yīng) 基因的轉(zhuǎn)錄激活。磷酸化STAT上的特定酪氨酸殘基導(dǎo)致其激活，從而導(dǎo)致形成STAT的同 源二聚體和/或異源二聚體，這些同源二聚體和/或異源二聚體結(jié)合至特定的基因啟動(dòng)子 序列。通過STAT激活由細(xì)胞因子介導(dǎo)的事件包括細(xì)胞增殖與分化和防止細(xì)胞凋亡。
[0006] STAT激活的特異性歸因于特定的細(xì)胞因子，即每種STAT都響應(yīng)于小數(shù)目的特定 細(xì)胞因子。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其他非細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)分子（例如生長因子）激活STAT。這些因 子結(jié)合至與蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的細(xì)胞表面受體也導(dǎo)致STAT的磷酸化。
[0007] 具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)STAT3 (亦稱急性期反應(yīng)因子（APRF))響應(yīng)于白介 素-6(IL-6)以及表皮生長因子（EGF)(Darnell，Jr.，J.E.，等人，Science (《科學(xué)》）， 1994,264, 1415-1421)。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)STAT3在通過干擾素進(jìn)行的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮 重要作用（Yang, C. -H.，等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA (《美國國家科學(xué)院院刊》）， 1998, 95, 5568-5572)。有證據(jù)表明STAT3可以由MAPK途經(jīng)加以調(diào)節(jié)。ERK2誘導(dǎo)絲氨酸磷 酸化并且還與STAT3相關(guān)（Jain, N.，等人，Oncogene (《癌基因》），1998, 17, 3157-3167)。
[0008] STAT3表達(dá)于大多數(shù)細(xì)胞類型中（Zhong，Z.，等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA (《美 國國家科學(xué)院院刊》），1994, 91，4806-4810)。它誘導(dǎo)涉及響應(yīng)于組織損傷和炎癥的基 因的表達(dá)。還已經(jīng)顯示，STAT3通過bcl-2的表達(dá)而防止細(xì)胞凋亡（Fukada, T.，等人， Immunity (《免疫學(xué)》），1996, 5, 449-460)。
[0009] 近來，在轉(zhuǎn)化的細(xì)胞的線粒體中檢測了 STAT3,并且顯示有助于類似于癌細(xì)胞的糖 酵解磷酸化和氧化磷酸化活性（Gough, D. J.，等人，Science《科學(xué)》，2009, 324, 1713-1716)。 在線粒體中抑制STAT3通過激活的Ras而減弱惡性轉(zhuǎn)化。除其細(xì)胞核作用之外，數(shù)據(jù)證實(shí) 了在線粒體中針對(duì)STAT3的Ras介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化功能。
[0010] STAT3的異常表達(dá)或組成型表達(dá)與許多疾病過程相關(guān)。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] B細(xì)胞淋巴瘤是一種在臨床上被分類為霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的B淋巴 細(xì)胞血細(xì)胞癌。存在若干類型的非霍奇金淋巴瘤，其中最常見的類型是彌漫性大B細(xì)胞淋 巴瘤（DLBCL)，占全部淋巴瘤的大約30%。在美國，DLBCL每年影響約十萬分之七的人口。
[0013] 在此提供的若干實(shí)施例涉及以下發(fā)現(xiàn)：抑制JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)途徑可以有用于 治療B細(xì)胞淋巴瘤。在某些實(shí)施例中，對(duì)于作為癌癥治療劑的反義化合物而言，靶向STAT3 的反義化合物以出乎意料地低的劑量有用于治療B細(xì)胞淋巴瘤（例如DLBCL)。在若干實(shí)施 例中，以約15-750mg范圍內(nèi)的固定總周劑量向患有B細(xì)胞淋巴瘤的受試者給予在此提供的 靶向STAT3的反義化合物。在某些實(shí)施例中，向患有B細(xì)胞淋巴瘤的受試者每周給予約0. 2 至3. 5毫克的反義化合物/千克的受試者體重（0. 2-3. 5mg/kg/wk)的范圍內(nèi)的在此提供的 靶向STAT3的反義化合物。此類劑量范圍對(duì)于治療癌癥而言是出乎意料地低的。比較起 來，作為靶向帽結(jié)合蛋白真核起始因子4E(eIF-4E)的反義寡核苷酸的LY2275796的1期研 宄得出的結(jié)論是在負(fù)荷和維持劑量方案下，LY2275796的最大耐受劑量（MTD)和生物有效 劑量（BED)是1，OOOmg，但是即使在1，OOOmg劑量下，沒有觀察到腫瘤反應(yīng)。（Hong D. S?等 人，Clin Cancer Res.(《臨床癌癥研宄》）201117 (20): 6582-91)。
[0014] 詳細(xì)說明
[0015] 應(yīng)理解，前述的一般說明以及以下的詳細(xì)說明都是示例性的并且僅是解釋性的并 且不限制所要求的本發(fā)明。在此，單數(shù)的使用包括復(fù)數(shù)，除非另外明確說明。如在此所使用， 除非另外說明，術(shù)語"或"的使用意指"和/或"。此外，術(shù)語"包括（including) "以及其他 形式（例如，"包括（includes)"和"被包括（included)"）的使用是非限制性的。同樣，除 非另外明確說明，術(shù)語例如"要素"或"組分"涵蓋包括一個(gè)單位的要素和組分以及包括超 過一個(gè)亞單位的要素和組分。
[0016] 在此使用的小節(jié)標(biāo)題僅是為了組織的目的并且不應(yīng)被解釋為限制所描述的主題。 在本申請(qǐng)中引用的所有文獻(xiàn)或文獻(xiàn)的部分（包括但不限于專利、專利申請(qǐng)、文章、書及論 文）通過引用以在此討論的文獻(xiàn)的部分以及以其全部內(nèi)容而特此清楚地結(jié)合。
[0017] 定義
[0018] 除非提供了具體定義，否則與在此描述的分析化學(xué)、合成有機(jī)化學(xué)以及醫(yī)學(xué)和藥 物化學(xué)結(jié)合使用的術(shù)語以及其程序和技術(shù)是本領(lǐng)域中熟知并且通常使用的那些?？梢詫?biāo) 準(zhǔn)技術(shù)用于化學(xué)合成和化學(xué)分析。在允許的情況下，所有專利、申請(qǐng)、公開的申請(qǐng)以及其他 公開物、通過數(shù)據(jù)庫（例如國家生物技術(shù)信息中心（NCBI))可獲得的GENBANK登錄號(hào)和相 關(guān)的序列信息以及其他貫穿在此的披露而提及的其他數(shù)據(jù)通過引用以在此討論的文獻(xiàn)的 部分以及以其全部內(nèi)容而結(jié)合。
[0019] 除非另外指明，以下術(shù)語具有以下含義：
[0020] "2' -脫氧核苷"意指包括2' -H呋喃糖基糖部分的核苷，如天然地發(fā)現(xiàn)存在于脫 氧核糖核苷0>NA)中。在某些實(shí)施例中，2'-脫氧核苷可以包括經(jīng)修飾的核堿基或可以包 括RNA核堿基（例如，尿嘧啶）。
[0021] "2'-0_ 甲氧基乙基"（亦稱 2'-M0E 和 2'-0(CH2)2-0CH3)是指呋喃糖基（furosyl) 環(huán)的2'位的0-甲氧基-乙基修飾。2' -0-甲氧基乙基修飾的糖是一種經(jīng)修飾的糖。
[0022] "2' -M0E核苷"（亦稱2' -0-甲氧基乙基核苷）意指包括一個(gè)2' -M0E修飾的糖 部分的核苷。
[0023]"2'-取代的核苷"意指在2'-位處包括除H或0H外的取代基的核苷。除非另外 指明，2'-取代的核苷不是二環(huán)核苷。
[0024] "5-甲基胞嘧啶"意指被附接至5'位的甲基修飾的胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶是一種 經(jīng)修飾核堿基。
[0025] 如應(yīng)用于給藥量，"約"意指在某值的±12%內(nèi)。例如，如果指明"該劑量是一個(gè)約 15-750mg范圍內(nèi)的量"，則暗示該劑量是一個(gè)13-840mg范圍內(nèi)的量。在另一個(gè)實(shí)例中，如果 指明該劑量是一個(gè)"約50mg"的量，則暗示該劑量可以是從44mg至56mg。如應(yīng)用于活性水 平，"約"意指在某值的±10%內(nèi)。例如，如果指明"這些化合物影響STAT3的至少約70% 抑制"，則暗示STAT3水平在63%與77%的范圍內(nèi)被抑制。
[0026] "活性藥劑"意指當(dāng)給予給個(gè)體時(shí)，藥物組合物中的提供治療益處的一種物質(zhì)或多 種物質(zhì)。例如，在某些實(shí)施例中，靶向STAT3的反義寡核苷酸是一種活性藥劑。
[0027] "活性靶區(qū)域"或"靶區(qū)域"意指一種或多種活性反義化合物靶向的區(qū)域。"活性反 義化合物"意指減少靶核酸水平或蛋白質(zhì)水平的反義化合物。
[0028] "同時(shí)給予"是指以任何方式共給予兩種藥劑，其中這兩種藥劑的藥理學(xué)作用同時(shí) 在患者中顯現(xiàn)。同時(shí)給予不要求以單一的藥物組合物、以相同劑型或通過相同的給予途徑 來給予兩種藥劑。這兩種藥劑的作用本身不需要同時(shí)顯現(xiàn)出來。這些作用僅需要重疊一段 時(shí)間并且不需要共延。
[0029] "給予"意指向個(gè)體提供藥劑，并且包括但不限于由醫(yī)學(xué)專家給予和自給予。
[0030] "改善"是指減輕相關(guān)疾病、障礙或病癥的至少一種指標(biāo)、病征或癥狀?？梢酝ㄟ^本 領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的主觀測量或客觀測量來確定指標(biāo)的嚴(yán)重性。
[0031] "動(dòng)物"是指人或非人動(dòng)物，包括但不限于，小鼠、大鼠、兔、狗、貓、豬以及非人靈長 類（包括但不限于猴和黑猩猩）。
[0032] "反義活性"意指可歸因于反義化合物與其靶核酸雜交的任何可檢測或可測量活 性。在某些實(shí)施例中，反義活性是靶核酸或由這樣的靶核酸編碼的蛋白的量或表達(dá)的下降。[0033] "反義化合物"意指能夠通過氫鍵合而經(jīng)歷與靶核酸雜交的寡聚化合物。反義化合 物的實(shí)例包括單鏈和雙鏈化合物，例如反義寡核苷酸、siRNAs和shRNA。
[0034]"反義抑制"意指與在不存在反義化合物的情況下的靶核酸水平或靶蛋白水平相 比，存在與靶核酸互補(bǔ)的該反義化合物的情況下的靶核酸水平或靶蛋白水平的減少。
[0035] "反義寡核苷酸"意指具有一個(gè)允許與靶核酸的對(duì)應(yīng)區(qū)域或區(qū)段雜交的核堿基序 列的單鏈寡核苷酸。
[0036] "二環(huán)糖"意指通過橋聯(lián)兩個(gè)原子而修飾的呋喃糖基環(huán)。二環(huán)糖是一種經(jīng)修飾的 糖。
[0037] "二環(huán)核苷"（亦稱BNA)意指具有一個(gè)糖部分的核苷，該糖部分包括連接糖環(huán)的兩 個(gè)碳原子的橋，從而形成二環(huán)系統(tǒng)。在某些實(shí)施例中，該橋連接糖環(huán)的4'-碳和2'-碳。
[0038] "帽子結(jié)構(gòu)"或"末端帽子部分"意指已經(jīng)被摻入在反義化合物的任一末端處的化 學(xué)修飾。
[0039] "cEt"或"受約束乙基"意指具有糖部分的二環(huán)核苷，該糖部分包括連接4'_碳和 2' _碳的橋，其中該橋具有以下化學(xué)式：4' -CH(CH3)-0-2'。
[0040] "受約束乙基核苷"（亦稱cEt核苷）意指包括一個(gè)包含4' -CH(CH3)-0-2'橋的二 環(huán)糖部分的核苷。
[0041] "化學(xué)上不同的區(qū)域（chemically distinct region) "是指反義化合物的一個(gè)區(qū) 域，其以一些方式在化學(xué)上不同于同一反義化合物的另一區(qū)域。例如，一個(gè)具有2'-0_甲氧 基乙基核苷酸的區(qū)域在化學(xué)上不同于一個(gè)不具有2' -0-甲氧基乙基修飾的核苷酸的區(qū)域。 [0042]"嵌合的反義化合物"意指具有至少兩個(gè)化學(xué)上不同的區(qū)域的反義化合物。
[0043]"共給予"意指向個(gè)體給予兩種或更多種藥劑。這兩種或更多種藥劑可以在單一藥 物組合物中，或可以在分開的藥物組合物中。這兩種或更多種藥劑中的每種藥劑都可以通 過相同或不同給予途徑給予。共給予涵蓋平行或順序給予。
[0044] "互補(bǔ)性"意指第一核酸與第二核酸的核堿基之間進(jìn)行配對(duì)的能力。
[0045] "連續(xù)核堿基"意指彼此緊鄰的核堿基。
[0046] "稀釋劑"意指組合物中的缺乏藥理活性但是藥學(xué)上必要的或令人希望的成分。例 如，注射組合物中的稀釋劑可以是液體，例如鹽溶液。
[0047]"劑量"意指在單次給予中或在指定的時(shí)間段內(nèi)提供的藥劑的指定量。在某些實(shí) 施例中，劑量可以一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)大丸劑、片劑或注射劑形式給予。例如，在某些實(shí)施例 中，在希望皮下給予的情況下，所希望的劑量要求不是通過單次注射容易地提供的體積，因 此可以使用兩次或更多次注射達(dá)到希望的劑量。在某些實(shí)施例中，經(jīng)延長的時(shí)間段或連續(xù) 地通過輸注給予藥劑。可以將劑量指明為每小時(shí)、每天、每周或每月的藥劑的量。在某些實(shí) 施例中，單一劑量意指向受試者給予一個(gè)劑量，并且是僅僅一個(gè)劑量。
[0048]"劑量單位"意指提供藥劑的形式。在某些實(shí)施例中，劑量單位是含有凍干的ISIS 481464的小瓶。在某些實(shí)施例中，劑量單位是含有重構(gòu)的ISIS 481464的小瓶。
[0049]"給藥方案"是設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)一種或多種希望的效果的劑量的組合。在某些實(shí)施例中， 將劑量方案設(shè)計(jì)為迅速提供治療效果。
[0050] "持續(xù)時(shí)間"意指活性或事件持續(xù)的一段時(shí)間。例如，負(fù)荷階段的持續(xù)時(shí)間是給予 負(fù)荷劑量的時(shí)間段。例如，維持階段的持續(xù)時(shí)間是給予維持劑量的時(shí)間段。
[0051] "有效量"意指足以在對(duì)藥劑有需要的個(gè)體體內(nèi)實(shí)現(xiàn)希望的生理學(xué)結(jié)果的活性藥 劑的量。有效量在個(gè)體之間可以取決于有待治療的個(gè)體的健康和身體狀況、有待治療的個(gè) 體的分類群、組合物的配方、個(gè)體的醫(yī)學(xué)癥狀的評(píng)估以及其他相關(guān)因素而變化。
[0052] "第一階段"意指開始給予并且在靶組織中可以但不一定達(dá)到藥劑的穩(wěn)態(tài)濃度的 給藥階段。"第二階段"意指"第一階段"之后的給藥階段。在某些實(shí)施例中，第一階段和第 二階段的劑量或總周劑量是不同的。
[0053] "完全互補(bǔ)"或"100%互補(bǔ)"意指第一核酸的每個(gè)核堿基在第二核酸中都具有互補(bǔ) 核堿基。在某些實(shí)施例中，第一核酸是反義化合物并且靶核酸是第二核酸。
[0054]"缺口體（gapmer) "意指嵌合的反義化合物，在該化合物中具有多個(gè)支持RNase H 切割的核苷的內(nèi)部區(qū)域被定位在具有一個(gè)或多個(gè)核苷的外部區(qū)域之間，其中這些包括該內(nèi) 部區(qū)域的核苷在化學(xué)上不同于包括這些外部區(qū)域的該核苷或這些核苷。該內(nèi)部區(qū)域可以被 稱作"缺口（gap)"并且這些外部區(qū)域可以被稱作"翼（wing)"。
[0055]"缺口加寬的"意指具有12個(gè)或更多個(gè)連續(xù)2' -脫氧核糖核苷（其位于具有從一 個(gè)至六個(gè)核苷的5'和3'翼區(qū)段之間并且緊鄰5'和3'翼區(qū)段）的缺口區(qū)段的嵌合的反義 化合物。
[0056] "HCC"意指肝細(xì)胞癌。它是肝癌的最常見形式并且還被稱為惡性肝癌。
[0057] "雜交"意指互補(bǔ)核酸分子的退火。在某些實(shí)施例中，互補(bǔ)核酸分子包括反義化合 物和靶核酸。
[0058] "過度增生性疾病"意指由細(xì)胞的快速或過度生長和增殖表征的疾病。過度增生性 疾病的實(shí)例包括癌癥，例如，癌、肉瘤、淋巴瘤及白血病連同相關(guān)的惡性腫瘤和轉(zhuǎn)移。
[0059] "鑒定動(dòng)物處于過度增生性疾病的風(fēng)險(xiǎn)之中"意指鑒定已經(jīng)診斷患有過度增生性 疾病的動(dòng)物或鑒定易患過度增生性疾病的動(dòng)物。易患過度增生性疾病的個(gè)體包括具有過度 增生性疾病的一個(gè)或多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素的那些，這些風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡較大；其他過度增生性 疾病病史；煙草使用史；暴露于陽光和/或電離輻射史；以前接觸某些化學(xué)品，尤其是連續(xù) 接觸；過去或當(dāng)前被某些病毒和細(xì)菌感染；以前或當(dāng)前使用某些激素療法；遺傳易感性；使 用酒精；以及某些生活方式的選擇，包括飲食欠佳、缺乏體育鍛煉和/或超重?？梢酝ㄟ^任 何方法完成此類鑒定，包括評(píng)價(jià)個(gè)體的病史和標(biāo)準(zhǔn)臨床測試或評(píng)估。
[0060] "緊鄰"意指在緊鄰要素之間不存在介入要素。
[0061] "抑制STAT3"意指與不存在STAT3反義化合物（例如反義寡核苷酸）的情況下的 STAT3 mRNA和/或蛋白的表達(dá)水平相比，存在STAT3反義化合物（包括STAT3反義寡核苷 酸）的情況下減少STAT3 mRNA和/或蛋白的表達(dá)水平。
[0062] "個(gè)體"意指選擇用于治療或療法的人或非人動(dòng)物。
[0063]"核苷間連接"是指核苷之間的化學(xué)鍵。
[0064]"ISIS 481464"意指具有在此結(jié)合為SEQ ID N0:12的核堿基序列 "CTATTTGGATGTCAGC"的STAT3反義寡核苷酸，其中每個(gè)核苷間連接都是硫代磷酸酯核苷間 連接，每個(gè)胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶，并且核苷1-3和14-16中的每個(gè)核苷都包括cEt部 分。ISIS 481464與在此結(jié)合為SEQ ID NO: 1的GENBANK登錄號(hào)NM_139276. 2的序列的核 堿基3016-3031互補(bǔ)。
[0065] "連接的核苷"意指鍵合在一起的相鄰核苷。
[0066] "負(fù)荷階段"意指開始給予并且在靶組織中達(dá)到藥劑的穩(wěn)態(tài)濃度的給藥階段。例 如，負(fù)荷階段是在肝臟中達(dá)到反義寡核苷酸的穩(wěn)態(tài)濃度的給藥階段。
[0067] "維持階段"意指已經(jīng)達(dá)到藥劑的靶組織穩(wěn)態(tài)濃度之后的給藥階段。例如，維持階 段是在肝臟中達(dá)到反義寡核苷酸的穩(wěn)態(tài)濃度之后的給藥階段。
[0068] "錯(cuò)配"或"非互補(bǔ)核堿基"是指當(dāng)?shù)谝缓怂岬暮藟A基不能與第二或靶核酸的對(duì)應(yīng) 核堿基配對(duì)的情況。
[0069] "經(jīng)修飾的核苷間連接"是指來自天然發(fā)生的核苷間鍵（即，磷酸二酯核苷間鍵） 的取代或任何變化。
[0070] "經(jīng)修飾的核堿基"是指除腺嘌呤、胞喃啶、鳥嘌呤、胸腺喃啶或尿喃啶外的任何核 堿基。"未經(jīng)修飾的核堿基"意指嘌呤堿基腺嘌呤（A)和鳥嘌呤（G)，以及嘧啶堿基胸腺嘧 啶（T)、胞嘧啶（C)和尿嘧啶（U)。
[0071] "修飾的核苷酸"意指獨(dú)立地具有經(jīng)修飾的糖部分、經(jīng)修飾的核苷間連接或經(jīng)修飾 核堿基的核苷酸。"經(jīng)修飾的核苷"意指獨(dú)立地具有經(jīng)修飾的糖部分或經(jīng)修飾的核堿基的核 苷。
[0072] "經(jīng)修飾的寡核苷酸"意指包括經(jīng)修飾的核苷間連接、經(jīng)修飾的糖和/或經(jīng)修飾的 核堿基的寡核苷酸。
[0073] "經(jīng)修飾的糖"是指來自天然糖的取代或變化。
[0074] "基序"意指反義化合物中的化學(xué)上不同的區(qū)域的模式。
[0075] "天然發(fā)生的核苷間連接"意指3'至5'磷酸二酯連接。
[0076] "天然糖部分"意指DNA(2' -H)或RNA(2' -OH)中發(fā)現(xiàn)的糖。
[0077] "核酸"是指由單體核苷酸組成的分子。核酸包括核糖核酸（RNA)、脫氧核糖核酸 (DNA)、單鏈核酸、雙鏈核酸、小干擾核酸（siRNA)以及微小RNA (miRNA)。
[0078] "核堿基"意指能夠與另一核酸的堿基配對(duì)的雜環(huán)部分。
[0079] "核堿基序列"意指獨(dú)立于任何糖、連接或核堿基修飾的連續(xù)核堿基的順序。
[0080] "核苷"意指連接至糖的核堿基。
[0081] "核苷模擬物"包括用于在寡聚化合物的一個(gè)或多個(gè)位置處替換糖或糖和堿基 以及不是必然地替換連接的那些結(jié)構(gòu)，例如像具有嗎啉基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、四氫吡喃 基、二環(huán)或三環(huán)糖模擬物的核苷模擬物，例如非呋喃糖糖單位。核苷酸模擬物包括用于 在寡聚化合物的一個(gè)或多個(gè)位置處替換核苷和連接的那些結(jié)構(gòu)，例如像肽核酸或嗎啉基 (由-N(H)-C ( = 0)-0-或其他非磷酸二酯連接而連接的嗎啉基）。糖代用品與略為寬泛的 術(shù)語核苷模擬物重疊，但是旨在指示僅替換糖單位（呋喃糖環(huán)）。在此提供的四氫吡喃基環(huán) 示意了糖代用品的一個(gè)實(shí)例，其中該呋喃糖糖基團(tuán)已經(jīng)被四氫吡喃基環(huán)系統(tǒng)替換。
[0082] "核苷酸"意指一種核苷，該核苷具有共價(jià)連接至該核苷的糖部分的磷酸酯基團(tuán)。 [0083] "脫靶效應(yīng)"是指除預(yù)期的靶核酸之外，與基因的RNA或蛋白表達(dá)的調(diào)制相關(guān)的不 想要的或有害的生物學(xué)效應(yīng)。
[0084] "寡聚化合物"或"寡聚體"意指連接的單體亞單位的聚合物，該聚合物能夠與核酸 分子的至少一個(gè)區(qū)域雜交。
[0085] "寡核苷酸"意指連接的核苷的聚合物，這些核苷中的每個(gè)核苷都可以彼此獨(dú)立地 被修飾或不被修飾。
[0086] "腸胃外給予"意指通過注射（例如，快速注射）或輸注給予。腸胃外給予包括皮 下給予、靜脈給予、肌內(nèi)給予、動(dòng)脈內(nèi)給予、腹膜內(nèi)給予或顱內(nèi)給予（例如鞘內(nèi)或腦室內(nèi)給 予）。
[0087] "肽"意指通過由酰胺鍵連接至少兩個(gè)氨基酸而形成的分子。肽是指多肽和蛋白 質(zhì)。
[0088] "藥物組合物"意指適于向個(gè)體給予的物質(zhì)的混合物。例如，藥物組合物可以包括 一種或多種活性藥劑和無菌水溶液。在某些實(shí)施例中，藥物組合物在某些細(xì)胞系中在自由 攝取測定中顯示出活性。
[0089] "藥學(xué)上可接受的衍生物"涵蓋在此描述的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、共軛物、 前藥或異構(gòu)體。
[0090] "藥學(xué)上可接受的鹽"意指反義化合物的生理學(xué)和藥學(xué)上可接受的鹽，即保留親本 寡核苷酸的希望的生物學(xué)活性并且不對(duì)其賦予不希望的毒理學(xué)效應(yīng)的鹽。
[0091] "硫代磷酸酯連接"意指核苷之間的連接，其中磷酸二酯鍵通過用硫原子替換非橋 氧原子之一而被修飾。硫代磷酸醋連接（P = S)是一種經(jīng)修飾的核苷間連接。
[0092]"部分"意指核酸的限定數(shù)目的連續(xù)（即，連接的）核堿基。在某些實(shí)施例中，一個(gè) 部分是靶核酸的限定數(shù)目的連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施例中，一個(gè)部分是反義化合物的限定 數(shù)目的連續(xù)核堿基。
[0093] "預(yù)防"是指將疾病、障礙或病癥的發(fā)作或發(fā)展延遲或阻止從數(shù)分鐘的時(shí)間段至無 限期。預(yù)防還意指降低患上疾病、障礙或病癥的風(fēng)險(xiǎn)。
[0094]"前藥"意指以無活性形式制備、在體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)通過內(nèi)源酶或其他化學(xué)品或條件 的作用轉(zhuǎn)化成其活性形式的治療劑。
[0095]"副作用"意指除希望的作用以外的可歸因于治療的生理反應(yīng)。在某些實(shí)施例中， 副作用包括注射部位反應(yīng)、肝功能測試異常、腎功能異常、肝毒性、腎毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異 常、肌肉疾病以及不適。例如，血清中的轉(zhuǎn)氨酶水平增加可以表明肝毒性或肝功能異常。例 如，膽紅素增加可以表明肝毒性或肝功能異常。
[0096]"信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3核酸"或"STAT3核酸"意指編碼STAT3的任何核酸。 例如，在某些實(shí)施例中，STAT3核酸包括編碼STAT3的DNA序列、從編碼STAT3的DNA (包括 含有內(nèi)含子和外顯子的基因組DNA)轉(zhuǎn)錄的RNA序列以及編碼STAT3的mRNA序列。"STAT3 mRNA"意指編碼STAT3蛋白的mRNA 〇 [0097]"單鏈寡核苷酸"意指不與互補(bǔ)鏈雜交的寡核苷酸。
[0098]"可特異性雜交"是指在特異性結(jié)合是所希望的條件下，即在體內(nèi)測定和治療性治 療的情況下，在生理?xiàng)l件下，反義化合物在反義寡核苷酸與靶核酸之間具有足夠的互補(bǔ)性 程度以誘導(dǎo)希望的效應(yīng)，同時(shí)對(duì)非靶核酸展現(xiàn)出最小效應(yīng)或沒有效應(yīng)。
[0099] "受試者"意指選擇用于治療或療法的人。
[0100] "祀向（targeting)"或"革巴向的（targeted)"意指設(shè)計(jì)和選擇將與革巴核酸特異性 雜交并誘導(dǎo)希望的效應(yīng)的反義化合物的過程。
[0101] "靶核酸"、"靶標(biāo)RNA"、"靶標(biāo)mRNA"以及"靶標(biāo)RNA轉(zhuǎn)錄物"都是指能夠被反義化 合物靶向的核酸。
[0102] "靶標(biāo)區(qū)段"意指反義化合物所靶向的靶核酸的核苷酸序列。"5'靶位點(diǎn)"是指靶 標(biāo)區(qū)段的最5'端核苷酸。"3'靶位點(diǎn)"是指靶標(biāo)區(qū)段的最3'端核苷酸。
[0103] "治療有效量"意指為個(gè)體提供治療益處的藥劑的量。
[0104] "治療"是指給予藥物組合物以實(shí)現(xiàn)疾病、障礙或病癥的改變或改進(jìn)。
[0105] "未修飾的核苷酸"意指由天然發(fā)生的核堿基、糖部分和核苷間連接組成的核苷 酸。在某些實(shí)施例中，未修飾的核苷酸是RNA核苷酸（即，0 -D-核糖核苷）或DNA核苷酸 (即，0-D-脫氧核糖核苷）。
[0106] 某些實(shí)施例
[0107] 在某些方面中，提供了一種治療受試者的癌癥的方法，該方法包括向該受試者給 予一種JAK