在某些實施例中，可以對該第一階段和/或第二階段的劑量、劑量頻率和持續(xù)時 間進行選擇，以達到可接受的安全特性。例如，在某些實施例中，可以對此類變量進行選擇， 以減輕藥物組合物的毒性。在某些實施例中，對此類變量進行選擇，以減輕肝毒性。在某些 實施例中，對此類變量進行選擇，以減輕腎毒性。在某些實施例中，對此類變量進行選擇，以 減輕血小板減少或中性白細胞減少。
[0204]在某些實施例中，劑量隨時間增加。在某些實施例中，該第一階段的一個或多個劑 量低于該第二階段的一個或多個劑量。在某些實施例中，當(dāng)ALT是正常上限的5-10倍時， 安全特性是不可接受的。在某些實施例中，當(dāng)ALT是正常上限的5-10倍并且膽紅素比正常 上限高兩倍或更多倍時，安全特性是不可接受的。在某些實施例中，可接受的安全特性包括 比正常上限高三倍但不超過正常上限的五倍的ALT升高。在某些實施例中，可接受的安全 特性包括比正常上限高三倍但不超過正常上限的五倍的ALT升高和不超過正常上限的兩 倍的膽紅素升高。在某些實施例中，當(dāng)給予本發(fā)明的藥物組合物產(chǎn)生高于正常上限的三倍 的ALT升高時，對劑量和/或劑量頻率進行調(diào)節(jié)，以減輕ALT升高。在某些實施例中，該第二 階段包括 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或超過20個劑量。在 某些實施例中，該第二階段持續(xù)從一天至該受試者的一生。在某些實施例中，該第二階段持 續(xù)1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天，如從該第一階段的最后一個劑量的給予至該第二 階段的最后一個劑量的給予所測量的。在某些實施例中，該第二階段持續(xù)1周、2周、3,周、 4,周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、 19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、 33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、 47周、48周、49周、50周、51周或52周，如從該第一階段的最后一個劑量的給予至該第二 階段的最后一個劑量的給予所測量的。在某些實施例中，該第二階段持續(xù)1個月、2個月、 3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月，如從該第 一階段的最后一個劑量的給予至該第二階段的最后一個劑量的給予所測量的。在某些實施 例中，該第二階段持續(xù)1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、11年、12年、 13年、14年、15年、16年、17年、18年、19年、20年、21年、22年、23年、24年、25年、26年、 27年、28年、29年、30年、31年、32年、33年、34年、35年、36年、37年、38年、39年、40年、 41年、42年、43年、44年、45年、46年、47年、48年、49年或50年，如從該第一階段的最后一 個劑量的給予至該第二階段的最后一個劑量的給予所測量的。在某些實施例中，只要劑量 是繼續(xù)需要的、有效的且可忍受的，該第二階段便持續(xù)。
[0205]在某些實施例中，在該第二階段包括超過一個劑量的情況下，在該第二階段期間 給予的這些劑量相互是完全一樣的。在某些實施例中，在該第二階段期間給予的這些劑量 不都是完全一樣的。在某些實施例中，這些劑量隨時間增加。在某些實施例中，這些劑量隨 時間減少。
[0206]在某些實施例中，通過腸胃外給予來給予第二劑量。在某些實施例中，該腸胃外給 予是皮下給予。在某些實施例中，該腸胃外給予是靜脈輸注。
[0207] 反義化合物
[0208]寡聚化合物包括但不限于寡核苷酸、寡核苷、寡核苷酸類似物、寡核苷酸模擬物、 反義化合物、反義寡核苷酸、以及siRNA。一種寡聚化合物可以對一個靶標(biāo)核酸是"反義"的， 意指能夠通過氫鍵合經(jīng)受與靶標(biāo)核酸的雜交。
[0209]在某些實施例中，一種反義化合物具有如下的一個核堿基序列，當(dāng)以5'至3'方向 編寫時，該核堿基序列包括所靶向的一個靶標(biāo)核酸的靶標(biāo)區(qū)段的反向互補序列。在某些此 類實施例中，一個反義寡核苷酸具有如下的一個核堿基序列，當(dāng)以5'至3'方向編寫時，該 核堿基序列包括所靶向的一個靶標(biāo)核酸的靶標(biāo)區(qū)段的反向互補序列。
[0210]在某些實施例中，靶向STAT3核酸的反義化合物長12至30個亞單位。在某些實 施例中，靶向STAT3核酸的反義化合物長14至30個亞單位。在某些實施例中，靶向STAT3 核酸的反義化合物長12至22個亞單位。換言之，此類反義化合物分別是從12至30個連 接的亞單位、14至30個連接的亞單位或12至22個連接的亞單位。在其他實施例中，該反 義化合物是8至80、12至50、13至30、13至50、14至30、14至50、15至30、15至50、16至 30、16 至 50、17 至 30、17 至 50、18 至 22、18 至 24、18 至 30、18 至 50、19 至 22、19 至 30、19 至50、或20至30個連接的亞單位。在某些此類實施例中，這些反義化合物在長度上是8、 9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、 35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、 60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、或80個連接的亞單 位，或由以上值中任兩個所定義的范圍。在一些實施例中，該反義化合物是一種反義寡核苷 酸，并且這些連接的亞單位是核苷酸。
[0211] 在某些實施例中，靶向STAT3核酸的反義寡核苷酸可以被縮短或截短。例如，可以 從5'末端（5'截短）、或可替代地從3'末端（3'截短）刪除單個亞單位。靶向STAT3核酸 的一種縮短的或截短的反義化合物可從該反義化合物的5'末端刪除兩個亞單位，或可替代 地，可從該反義化合物的3'末端刪除兩個亞單位?？商娲兀鶆h除的核苷可貫穿該反義 化合物散布，例如，在從5'末端刪除了一個核苷以及從3'末端刪除了一個核苷的一種反義 化合物中。
[0212] 當(dāng)一個單一的另外的亞單位存在于一種加長的反義化合物中時，該另外的亞單位 可位于該反義化合物的5'或3'端。當(dāng)兩個或更多個另外的亞單位存在時，所添加的亞單 位可以彼此相鄰，例如，在向5'末端（5'添加）或可替代地3'末端（3'添加）添加了兩個 亞單位的反義化合物中。可替代地，所添加的亞單位可貫穿該反義化合物散布，例如，在向 5'末端添加了一個亞單位以及向3'末端添加了一個亞單位的一種反義化合物中。
[0213] 有可能增加或減少一種反義化合物（例如一種反義寡核苷酸）的長度，和/或引 入錯配堿基而不消除活性。例如，在Woolf等人（Proc.Natl.Acad. Sci.USA(《美國國家科 學(xué)院院刊》)89:7305-7309, 1992)中，針對其在卵母細胞注射模型中誘導(dǎo)靶標(biāo)RNA切割的能 力對一系列長13-25個核堿基的反義寡核苷酸進行了測試?？拷@些反義寡核苷酸的末端 處具有8或11個錯配堿基的在長度上25個核堿基的反義寡核苷酸能夠引導(dǎo)該靶標(biāo)mRNA 的特異性切割（盡管是與不包含錯配的反義寡核苷酸相比更小的程度）。類似地，靶標(biāo)特異 性切割是使用13個核堿基反義寡核苷酸（包括具有1或3個錯配的那些）達到。
[0214] Gautschi等人（J. Natl. Cancer Inst.(《美國國立癌癥研宄所雜志》）， 93:463-471，2001年3月）證明了與1^1-21111?隱具有100%互補性并且與1^1111111?隱具 有3個錯配的寡核苷酸減少bcl-2和bcl-xL兩者的體外和體內(nèi)表達的能力。此外，這個寡 核苷酸證明了強有力的體內(nèi)抗腫瘤活性。
[0215] Maher和 Dolnick(Nuc.Acid.Res.(《核酸研宄》）16:3341-3358, 1988)在一個兔 網(wǎng)織紅細胞測定中，分別將一系列串聯(lián)的14個核堿基反義寡核苷酸以及一個由這些串聯(lián) 的反義寡核苷酸的兩個或三個的序列構(gòu)成的28和42個核堿基反義寡核苷酸針對其停滯人 DHFR的翻譯的能力進行了測試。這三個14個核堿基反義寡核苷酸中每個單獨能夠抑制翻 譯（盡管與這些28或42個核堿基反義寡核苷酸相比是更溫和的水平）。
[0216] 反義化合物基序
[0217] 在某些實施例中，靶向STAT3核酸的反義化合物具有以模式或基序安排的經(jīng)化學(xué) 修飾的亞單位以向這些反義化合物賦予特性，例如增強的抑制活性、增加的對靶標(biāo)核酸的 結(jié)合親和力、或?qū)Ρ惑w內(nèi)核酸酶降解的抗性。
[0218] 嵌合的反義化合物典型地包含至少一個經(jīng)修飾的區(qū)域，以賦予增加的對核酸酶降 解的抗性、增加的細胞攝取、增加的對靶標(biāo)核酸的結(jié)合親和力、和/或增加的抑制活性。嵌 合的反義化合物的一個第二區(qū)域可任選地充當(dāng)細胞核酸內(nèi)切酶RNaseH的底物，該RNaseH 切割一個RNA:DNA雙鏈體的RNA鏈。
[0219] 具有缺口體基序的反義化合物被視為嵌合的反義化合物。在缺口體中，內(nèi)部區(qū)域 位于外部區(qū)域之間，該內(nèi)部區(qū)域具有支持RNase H切割的多個核苷酸，該外部區(qū)域具有在化 學(xué)上不同于內(nèi)部區(qū)域的核苷的多個核苷酸。在具有缺口體基序的反義寡核苷酸的情況中， 該缺口區(qū)段通常充當(dāng)內(nèi)切核酸酶切割的底物，而翼區(qū)段包括經(jīng)修飾的核苷。在某些實施例 中，缺口體的各區(qū)域由構(gòu)成每個不同的區(qū)域的糖部分的類型來區(qū)分。用于區(qū)分缺口體的各 區(qū)域的糖部分的類型在有些實施例中可包括0-D-核糖核苷、0-D-脫氧核糖核苷、2'-修 飾的核苷（這樣的2' -修飾的核苷可包括2' -MOE和2' -〇-CH3等等）、以及雙環(huán)糖修飾的 核苷（這樣的雙環(huán)糖修飾的核苷可包括具有受約束的乙基的那些）。在某些實施例中，翼可 以包括若干經(jīng)修飾的糖部分，包括例如2' -MOE和受約束的乙基。在某些實施例中，翼可包 括若干經(jīng)修飾的和未經(jīng)修飾的糖部分。在某些實施例中，翼可以包括2' -MOE核苷、受約束 的乙基核苷和2' -脫氧核苷的不同組合。
[0220] 每個不同的區(qū)域可包括統(tǒng)一的糖部分、變體、或交替的糖部分。翼-缺口-翼基序 常被描述為"X-Y-Z"，其中"X"代表5'翼的長度，"Y"代表缺口的長度，而"Z"代表3'翼 的長度。"X"和"Z"可包括統(tǒng)一的、變體的、或交替的糖部分。在某些實施例中，"X"和"Y" 可以包括一個或多個2'-脫氧核苷。"Y"可以包括2'-脫氧核苷。如此處使用的，描述為 "X-Y-Z"的一個缺口體具有如下的構(gòu)型，以使得該缺口的位置緊鄰該5' -翼和該3'翼中每 個。因此，在該5'-翼和缺口、或該缺口和該3'-翼之間不存在介入的核苷酸。在此所述 的反義化合物中的任一種可具有一個缺口體基序。在某些實施例中，"X"和"Z"是相同的， 在其他實施例中，它們是不同的。在某些實施例中，"Y"是8與15個之間的核苷。X、Y、或Z 可以是 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30 或更多個核苷中 任一個。
[0221] 在某些實施例中，在此提供的缺口體包括例如具有基序1-9-1的11-mer。
[0222] 在某些實施例中，在此提供的缺口體包括例如具有基序1-9-2、2-9_1或1-10-1的 12_mer〇
[0223] 在某些實施例中，在此提供的缺口體包括例如具有基序1-9-3、2-9-2、3-9_1、 1- 10-2 或 2-10-1 的 13-mer。
[0224] 在某些實施例中，在此提供的缺口體包括例如具有基序1-9-4、2-9-3、3-9_2、 4-9-1、1-10-3、2-10-2 或 3-10-1 的 14-mer。
[0225] 在某些實施例中，在此提供的缺口體包括例如具有基序1-9-5、2-9-4、3-9_3、 4- 9-2、5-9-1、1-10-4、2-10-3、3-10-2或4-10-1的15-11161'。
[0226] 在某些實施例中，在此提供的缺口體包括例如具有基序2-9-5、3-9-4、4-9_3、 5- 9-2、1-10-5、2-10-4、3-10-3、4-10-2或5-10-1的16-11161'。
[0227] 在某些實施例中，在此提供的缺口體包括例如具有基序3-9-5、4-9-4、5-9_3、 2- 10-5、3-10-4、4-10-3 或 5-10-2 的 17-mer。
[0228] 在某些實施例中，在此提供的缺口體包括例如具有基序4-9-5、5-9-4、3-10_5、 4-10-4 或 5-10-3 的 18-mer。
[0229] 在某些實施例中，在此提供的缺口體包括例如具有基序5-9-5、4-10_5或5-10-4 的 19-mer〇
[0230] 在某些實施例中，在此提供的缺口體包括例如具有基序5-10-5的20-mer。
[0231] 在某些實施例中，該反義化合物具有"翼體（wingmer) "基序，該基序具有翼-缺 口或缺口-翼構(gòu)型，即如以上針對缺口體構(gòu)型所描述的X-Y或Y-Z構(gòu)型。因此，在此提供的 翼體構(gòu)型包括但不限于例如 5-10、8-4、4-12、12-4、3-14、16-2、18-1、10-3、2-10、1-10、8-2、 2-13、5-13、5-8 或 6-8。
[0232] 在某些實施例中，靶向STAT3核酸的反義化合物具有2-10-2缺口體基序。
[0233] 在某些實施例中，靶向STAT3核酸的該反義化合物具有3-10-3缺口體基序。
[0234] 在某些實施例中，靶向STAT3核酸的該反義化合物具有5-10-5缺口體基序。
[0235] 在某些實施例中，靶向STAT3核酸的該反義化合物具有1-10-5缺口體基序。
[0236] 在某些實施例中，靶向STAT3核酸的該反義化合物具有3-10-4缺口體基序。
[0237] 在某些實施例中，靶向STAT3核酸的該反義化合物具有2-10-4缺口體基序。
[0238] 在某些實施例中，靶向STAT3核酸的該反義化合物具有4-9-3缺口體基序。
[0239] 在某些實施例中，靶向STAT3核酸的該反義化合物具有缺口加寬的基序。
[0240] 在某些實施例中，靶向STAT3核酸的該反義化合物具有以下糖基序中的任一種：
[0241] k-d(10)-k
[0242] e-d(10)-k
[0243] k-d(10)-e
[0244] k-k-d(10) -k_k
[0245] k-k-d(10)_e_e
[0246] e-e-d(10)-k-k
[0247] k-k-k-d(10)-k-k-k
[0248] e-e-e-d(10)-k-k-k
[0249] k-k-k-d(10)~e~e~e
[0250] k-k-k-d(10)-k-k-k
[0251] e-k-k-d(10)-k-k-e
[0252] e-e-k-d(10)-k-k-e
[0253] e-d-k-d(10)-k-k-e
[0254] e-k-d(10)-k-e-k-e
[0255] k_d(10)-k-e-k-e-e
[0256] e-e-k-d(10)-k-e-k-e
[0257] e-d-d-k-d(9)-k-k-e
[0258] e-e-e-e-d(9)-k-k-e
[0259] 其中，k是受約束的乙基核苷，e是2' -M0E取代的核苷，并且d是2'-脫氧核苷。
[0260] 在某些實施例中，該反義寡核苷酸具有如以下的式A所述的一個糖基序：(J)m-(B) n_(J)p_ (B) r_ (A) t- (D) g- (A) v- (B) w- (J) x- (B) y- (J)z
[0261]其中：
[0262] 每個A獨立地是一個2' -取代的核苷；
[0263] 每個B獨立地是一個雙環(huán)核苷；
[0264] 每個J獨立地是一個2' _取代的核苷或一個2' _脫氧核苷；
[0265] 每個D是一個2 ' -脫氧核苷；
[0266] m 是 0_4 ;n 是 0_2 ;p 是 0_2 ;r 是 0_2 ;t 是 0_2 ;v 是 0_2 ;w 是 0_4 ;x 是 0_2 ;y 是 CK2 ;z 是 0-4 ;g 是 6-14 ;
[0267] 其條件是：
[0268] m、n、以及r中至少一個不是0 ;
[0269] w和y中至少一個不是0;
[0270] m、n、p、r、以及t的總和是從2至5;并且
[0271] v、w、x、y、和z的總和是從2至5。
[0272] 靶核酸、靶區(qū)域以及核苷酸序列
[0273] 編碼STAT3的核苷酸序列包括但不限于以下各項：GENBANK登錄號 NM_139276. 2 (在此結(jié)合為 SEQ ID NO: 1)和從核苷酸 4185000 至 4264000 截短的 GENBANK 登錄號NT_010755. 14的互補體（在此結(jié)合為SEQ ID N0:2)。
[0274] 應(yīng)理解的是，在此包含的每個SEQ ID NO中陳述的序列都獨立于對糖部分、核苷間 連接或核堿基的任何修飾。這樣，由SEQ ID N0限定的反義化合物可以獨立地包括一個或 多個對糖部分、核苷間連接或核堿基的修飾。由Isis編號（Isis No)描述的反義化合物指 示核堿基序列和基序的組合。
[0275] 在某些實施例中，靶區(qū)域是靶核酸的結(jié)構(gòu)上限定的區(qū)域。例如，靶區(qū)域可以涵蓋 3' UTR、5' UTR、外顯子、內(nèi)含子、外顯子/內(nèi)含子接合區(qū)（exon/intron junction)、編碼區(qū)、 翻譯起始區(qū)、翻譯終止區(qū)或其他限定的核酸區(qū)域?？梢酝ㄟ^登錄號從序列數(shù)據(jù)庫（例如 NCBI)獲得STAT3的結(jié)構(gòu)上限定的區(qū)域并且將此類信息通過引用結(jié)合在此。在某些實施例 中，靶區(qū)域可以涵蓋從靶區(qū)域內(nèi)的一個靶區(qū)段的5'靶位點至同一靶區(qū)域內(nèi)的另一個靶區(qū)段 的3'靶位點的序列。
[0276] 靶向包括反義化合物與其雜交的至少一個靶區(qū)段的確定，這樣使得出現(xiàn)希望的效 果。在某些實施例中，該希望的效果是mRNA靶核酸水平減少。在某些實施例中，該希望的 效果是由靶核酸編碼的蛋白水平的減少或與靶核酸相關(guān)的表型改變。
[0277] 靶區(qū)域可以包含一個或多個靶區(qū)段。靶區(qū)域內(nèi)的多個靶區(qū)段可以是重疊的?？商?代地，它們可以是不重疊的。在某些實施例中，靶區(qū)域內(nèi)的靶區(qū)段由不超過約300個核苷酸 分開。在某些實施例中，靶區(qū)域內(nèi)的靶區(qū)段由靶核酸上的多個核苷酸分開，這些核苷酸是、 是約、不超過、不超過約250、200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20或10個核苷酸，或由 上述值的任意兩個限定的范圍。在某些實施例中，靶區(qū)域內(nèi)的靶區(qū)段由靶核酸上的不超過 或不超過約5個核苷酸分開。在某些實施例中，靶區(qū)段是連續(xù)的?？紤]了由具有在此列出 的5'靶位點或3'靶位點中的任一個的起始核酸的范圍限定的靶區(qū)域。
[0278] 適合的靶區(qū)段可以發(fā)現(xiàn)于5' UTR、編碼區(qū)、3' UTR、內(nèi)含子、外顯子或外顯子/內(nèi)含 子接合區(qū)內(nèi)。包含起始密碼子或終止密碼子的靶區(qū)段也是適合的靶區(qū)段。適合的靶區(qū)段可 以特定地排除某一結(jié)構(gòu)上限定的區(qū)域，例如起始密碼子或終止密碼子。
[0279] 適合的靶區(qū)段的確定可以包括將靶核酸的序列與整個基因組中的其他序列相比 較。例如，可以使用BLAST算法在不同核酸之間鑒定具有相似性的區(qū)域。這種比較可以防 止選擇以非特異性方式與除選定的靶核酸之外的序列（即，非靶序列或脫靶序列）雜交的 反義化合物序列。
[0280] 反義化合物在活性靶區(qū)域中的活性可以有變化（例如，如由靶核酸水平的百分比 減少所限定的）。在某些實施例中，STAT3 mRNA水平的減少指示STAT3表達的抑制。STAT3 蛋白水平的減少也指示靶標(biāo)mRNA表達的抑制。另外，表型改變指示STAT3表達的抑制。在 某些實施例中，減少的細胞生長、減少的腫瘤生長和減少的腫瘤體積可以指示STAT3表達 的抑制。在某些實施例中，與癌癥相關(guān)的癥狀的改善可以指示STAT3表達的抑制。在某些 實施例中，惡病質(zhì)的減少指示STAT3表達的抑制。在某些實施例中，癌癥標(biāo)志物的減少可以 指示STAT3表達的抑制。
[0281] 雜交
[0282] 在一些實施例中，雜交發(fā)生在于此披露的反義化合物與STAT3核酸之間。最常見 的雜交機制涉及核酸分子的互補核堿基之間的氫鍵鍵合（例如，沃森-克里克、胡斯坦或反 向胡斯坦氫鍵鍵合）。
[0283] 雜交能在不同的條件下發(fā)生。嚴(yán)謹(jǐn)條件依賴于序列，并且由待雜交的核酸分子的 性質(zhì)和組成決定。
[0284] 測定序列是否能夠與靶核酸特異性雜交的方法是本領(lǐng)域公知的。在某些實施例 中，在此提供的反義化合物與STAT3核酸特異性雜交。
[0285] 互補性
[0286]當(dāng)足夠數(shù)目的反義化合物的核堿基能與靶核酸中對應(yīng)的核堿基氫鍵鍵合時，所述 反義化合物和所述靶核酸彼此互補，由此將產(chǎn)生期望的作用（例如，對靶核酸例如STAT3核 酸的反義抑制）。
[0287] 反義化合物和STAT3核酸之間的非互補核堿基可以被容忍，只要該反義化合物仍 然能夠與靶核酸特異性地雜交。另外，反義化合物可以雜交到STAT3核酸的一個或多個區(qū) 段上，使得間插或相鄰區(qū)段不涉及在雜交事件中（例如，環(huán)結(jié)構(gòu)、錯配或發(fā)夾結(jié)構(gòu)）。
[0288] 在某些實施例中，在此提供的反義化合物或其指定部分與或至少與STAT3核酸、 其靶區(qū)域、靶區(qū)段或具體部分 70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、 93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%互補。反義化合物與靶核酸的百分比互補 性可以使用常規(guī)方法測定。
[0289] 例如，在反義化合物的20個核堿基中有18個與靶區(qū)域互補并因此可特異性雜交 的反義化合物代表百分之九十的互補性。在該實例中，剩余的非互補核堿基可以與互補核 堿基成簇或散布，不需要彼此連續(xù)或與互補核堿基連續(xù)。因此，長度為18個核堿基，具有 由與靶核酸完全互補的兩個區(qū)域側(cè)接的四個非互補核堿基的反義化合物將與靶核酸具有 77. 8%的總互補性，并且因此將包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。使用本領(lǐng)域已知的BLAST程序（基 本局部比對搜索工具）和PowerBLAST程序（Altschul等人，J.Mol.Biol.(《分子生物學(xué) 雜志》），1990, 215, 403 410 ;Zhang 和 Madden, Genome Res.(《基因組研宄》），1997, 7, 649 656)可以常規(guī)地確定反義化合物與靶核酸區(qū)域的百分比互補性。可以通過例如使用史密 斯（Smith)和沃特曼（Waterman)算法（Adv.Appl. Math.(《應(yīng)用數(shù)學(xué)進展》），1981，2, 482 489)的Gap程序（Wisconsin Sequence Analysis Package (威斯康星序列分析軟件包），用 于 Unix 的版本 8，Genetics Computer Group (遺傳學(xué)計算機集團），University Research Park，Madison Wis.(威斯康星州麥迪遜大學(xué)科技園）），使用默認(rèn)設(shè)置確定百分比同源性、 序列同一性或互補性。
[0290] 在某些實施例中，在此提供的反義化合物或其具體部分與靶核酸或其具體部分完 全互補（即，100%互補）。例如，反義化合物可以是與STAT3核酸、或其靶區(qū)域、或靶區(qū)段或 靶序列完全互補的。如在此使用的，"完全互補"是指反義化合物的每個核堿基都能夠與靶 核酸的對應(yīng)核堿基