用于治療過度增殖性障礙的取代的吲唑-吡咯并嘧啶的制作方法
【專利說明】用于治療過度增殖性障礙的取代的呀畦-g比咯并峰惦
[0001] 本發(fā)明涉及如同本文描述和定義的通式I的取代的嘲I坐-化咯并喀陡化合物、審U 備所述化合物的方法、用于制備所述化合物的中間體化合物、包含所述化合物的藥物組合 物和組合、和所述化合物用于制備治療或者預(yù)防疾病，特別是過度增殖性和/或血管生成 性障礙的藥物組合物的用途，W單獨試劑或者與其它活性成分的組合的形式。
[0002] 發(fā)明背景 本發(fā)明涉及抑制MKNKU敦酶(也稱為MAP激酶相互作用激酶，Mnkl)和/或MKNK2激酶 (也稱為MAP激酶相互作用激酶，Mnk2 )的化學(xué)化合物。
[0003] 人類MKNK包含四種由兩種基因（基因符號MKNK1和MKNK2)通過可變剪接而編碼 的蛋白質(zhì)的組。b?型缺乏位于C-末端的MAP激酶結(jié)合域。MKNK1和MKNK2的催化域是 非常類似的，并且在子域VII中含有獨特的DFD(Asp-Phe-Asp)基序，在其它蛋白激酶中 通常是DFG(Asp-Phe-Gly)，并且表明變更ATP結(jié)合[Jauch等，Structure13,1559-1568， 2005 和化udi等，EMB0J25,4020-4032, 2006]。MKNKla結(jié)合并且由E服和p38MP激酶 活化，而不由JM1活化。瓶;^1(23結(jié)合并且僅由;目服活化。瓶;^1(化在所有條件下具有低活 性，并且MKNK化具有基礎(chǔ)活性，獨立于E服或者的8MAP激酶出uxadeM等，化ontiersin Bioscience5359-5374,日月 1 日，200引。
[0004]MKNK己被證實憐酸化真核起始因子4E(eIF4E)、異質(zhì)性核RNA-結(jié)合蛋白A1 (hnRNPA1)、多聚喀陡序列結(jié)合蛋白相關(guān)性剪接因子（PSF)、細(xì)胞質(zhì)磯脂酶A2 (CPLA2)和 Sprouty2化SPRY2)[BuxadeM等，F(xiàn)rontiersinBioscience5359-5374,5月 1 日，2008]。
[0005] eIF4E是在多種癌中擴增的致癌基因，并且僅通過MKNK蛋白磯酸化，如K0-小鼠 研究所示皮onicek等，Cell切cle7:16,2466-2471,2008;Ueda等，MolCellBiol24， 6539-6549, 2004]。eIF4E在使細(xì)胞mRNA翻譯方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。eIF4E結(jié)合細(xì)胞raMA 的5'端處的7-甲基鳥巧帽，并且將它們遞送至核糖體作為eIF4F復(fù)合物的--部分，該復(fù) 合物還包括eIF4G和eIF4A。盡管所有的加帽mRNA需要eIF4E進(jìn)行翻譯，但mRNA池異 常地依賴于升高的eIF4E活性W進(jìn)行翻譯。這些所謂的"弱mRNA"通常由于它們的長且復(fù) 雜的5'UTR區(qū)域而被更低效率地翻譯，并且它們編碼在惡性腫瘤所有方面均發(fā)揮重耍作用 的蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、細(xì)胞周期蛋白DU生存素、B化-2、M化-1、MMP-9、己酷肝 素酶等。eIF4E的表達(dá)和功能在多種人類癌癥中升高，并且直接與疾病進(jìn)展相關(guān)怔onicek 等，Cell切cle7:16，2466-2471，2008]。
[0006] MKNK1和MKNK2是僅有的已知在Ser209處磯酸化eIF4E的激酶。整體翻譯速率 不受eIF4E憐酸化的影響，但已經(jīng)表明，eIF4E磯酸化促進(jìn)最終能使"弱mRNA"被更有效 地翻譯的多核糖體形成（即在單個mRNA上的多個核糖體）[BuxadeM等，化ontiersin Bioscience5359-5374，5月 1 日，2008]?；蛘?，由MKNK蛋白磯酸化eIF4E可促進(jìn)eIF4E從 5'帽釋放，使得48S復(fù)合物能沿"弱mRM"移動，L義定位起始密碼子巧lagxlenSP和化llis AE,NatRevClinOncol. 8 巧）：280-91，2011]。因此，增加的eIF4E磯酸化預(yù)示了非 小細(xì)胞肺癌患者的較差預(yù)后[Yoshizawa等，ClinCancerRes. 16(1): 240-8, 2010]。 其它數(shù)據(jù)表明，MKNKl在致癌作用中的功能性作用，因為在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中的組成 性激活MKNKU而非激酶死亡MKNKl)的過表達(dá)促進(jìn)了腫瘤形成IX'hrestensen C. A.等，Genes Cells 12，1133 - 1140，2007]。此外，增加的MKNK蛋白磯酸化和活性在乳腺癌中 與肥R2的過表達(dá)相關(guān)[01巧3160360，(：.4.等，J. Biol. Chem. 282，4243 - 4252，2007]。 在將E u -Myc轉(zhuǎn)基因造血干細(xì)胞用于在小鼠中產(chǎn)生腫瘤的模型中，組成性激活（而非激酶 死亡）的MKNK1也促進(jìn)了腫瘤生長。當(dāng)分析具有S209D突變的eIF4E時，得到了類似的結(jié) 果。S209D突變模擬了在MKNK1磯酸化位點處的磯酸化。相反，eIF4E的不可憐酸化形式 減弱了腫瘤生長[WendelHG等，GenesDev. 21 (24):3232-7，2007]。阻斷eIF4E憐酸化 的選擇性MNK抑制劑在體外誘導(dǎo)了細(xì)胞調(diào)亡并抑制了癌細(xì)胞的增殖和軟瓊脂生長。這種 抑制劑還抑制了實驗性B16黑素瘤肺轉(zhuǎn)移的生長（outgrowth) 及皮下肥T116結(jié)腸癌異 種移植腫瘤的生長，而不影響體重怔onicek等，Cancer Res. 71巧）：1849-57，2011]。通 過免疫組織化學(xué)來篩選膜腺導(dǎo)管腺癌患者群，證實了eIF4E憐酸化與發(fā)病級別、疾病早發(fā) 和較差的預(yù)后相關(guān)聯(lián)。此外，基平臨床前體外發(fā)現(xiàn)提出，MNK/eIF4E通路代表由膜腺導(dǎo)管腺 癌細(xì)胞為承受化療治療(例如吉西他濱）所使用的逃脫途徑（escape route) [Adesso L等， 化cogene. 2012, 7月16日]。此外觀察到，雷帕霉素通過MKNK依賴性機制，在多發(fā)性骨髓 瘤細(xì)胞系和初級樣本中激活MKNK1激酶活性。MKNK活性的藥理學(xué)抑制或者M(jìn)KNK1的基因沉 默阻礙了rapalog誘導(dǎo)的C可lyc IRES活性的上調(diào)。盡管單獨使用的雷帕霉素幾乎不影響 myc蛋白的表達(dá)，但是當(dāng)與MKNK抑制劑組合時，去掉myc蛋白表達(dá)。這些數(shù)據(jù)對于與mTOR 抑制劑的聯(lián)合治療的治療性靴向MKNK激酶提供了基本原理[Shi Y等，化cogene. 2012, 2 月27日]。總之，經(jīng)由MKNK蛋白活性的eIF4E憐酸化能促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活，并對于惡性 轉(zhuǎn)化而言至關(guān)重耍。MKNK活性的抑制可W提供易平掌控的癌癥治療方法。
[0007]取代的嘲嗤-化咯并喀陡化合物已公開于現(xiàn)有技術(shù)中用于治療或預(yù)防不同的疾 ?。?US 2011/0160203 A1 (ArQule)提出了取代的化咯并-氨基喀畦化合物作為抗有絲分 裂試劑。該美國專利申請的權(quán)利耍求1的通式I尤其涵蓋嘲煙-化咯并喀暖化合物。僅公 開了嘲P坐-化咯并喀陡化合物的--個具體實例(參見第93頁)。因此在下文中，不要求保護 該化合物。
[0008] W0 2008/006547 (Develogen)涉及化咯并嚼唆化合物及其用于治療疾病的用途， 其可W通過抑制激酶活性Mnkl和/或Mnk2來影響。該PCT專利申請的權(quán)利耍求1的通式 (1)不涵蓋本發(fā)明的嘲嗤-化咯并喀晚化合物。在權(quán)利要求18和19中公開了-??個單獨的 嘲嗤-化咯并喀晚化合物。該化合物的化咯并喀隨核在五元環(huán)處未被取代。根據(jù)說明書第 37頁的最后一句，發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物在抑制Mnk 1和/或Mnk 2激酶活性的體外生 物篩選測定中顯示了低于10剛的IC。。值。相比于在該PCT申請的說明書的第9頁上對于 C'GP052088報道的70 nM的IC'5。值，10剛的值是相當(dāng)高的。W0 2008/006547既沒教導(dǎo)也 未建議本發(fā)明的取代的嘲嗤-化咯并喀捉化合物及其對于MKNK1和/或MKNK2的出色的抑 制效果。
[0009] W01998/23613 A1涉及作為EGFR抑制劑的稠合雙環(huán)喀陡衍生物。該PCT專利申請 的權(quán)利要求1的通式I尤其涵蓋了嘲嗤-化咯并喀陡化合物，然而不存在公開于所述專利 申請中的嘲嗤-化咯并喀隨化合物的具體實例。
[0010] W01996/40142 A1涉及作為EGFR抑制劑的雜環(huán)稠合的嚼唆衍生物。該PCT專利申 請的權(quán)利要求1的通式I尤其涵蓋了嘲p坐-化咯并喀陡化合物。僅公開了嘲嗤-化咯并喀 隨化合物的一個具體實例（實施例10)。該化合物的化咯并喀晚核在五元環(huán)處未被取代。
[0011]W02003/013541A1被及作為EGFR抑制劑的7//-郵咯并口，3 喀巧衍生物。該 PCT專利申請的權(quán)利耍求1的通式I尤其涵蓋了嘲I坐-化咯并喀陡化合物，然而不存在公開 于所述專利申請中的嘲P坐-化咯并喀晚化合物的具體實例。
[0012] US2012/0149902涉及作為肥R2抑制劑的化咯并[2, 3-d喀隨衍生物。該美國專 利申請的權(quán)利要求1的通式I尤其涵蓋了嗎I挫-化咯并喀陡化合物。在所述專利申請的說 明書中公開了嘲睡-化咯并喀陡化合物的兩個單獨的實例（實施例1-9,參照實施例6-5)， W下不要求保護該化合物。
[0013]W02007/117465A2公開了抑制一種或者多種受體、或非受體、酪氨酸或絲氨酸/ 蘇氨酸激酶的嘲P坐化合物。該PCT專利申請的權(quán)利要求1的通式（I)尤其涵蓋了嘲挫-化 咯并喀陡化合物。該PCT專利申請公開了兩個嘲嗤-化咯并喀陡化合物，其在化咯并喀陡 核的五元環(huán)處帶有取代基(實施例#3)，因此til下不要求保護該化合物。
[0014] W0 2006/017443A2公開了作為不同激酶的抑制劑的芳基-氨基取代的化咯并喀 唆化合物。未提及MKNK1和/MKNK2。該PCT專利申請的權(quán)利要求1的通式I尤其涵蓋了嗎I 睡-化咯并喀陡化合物。在該PCT專利申請中公開了一些嘲睡-化咯并喀陡化合物，其在 化咯并喀陡核的五元環(huán)處帶有取代基。本發(fā)明的化合物不要求保護這些化合物。
[0015] 因此，上述現(xiàn)有技術(shù)未描述本文定義的本發(fā)明的通式I的具體取代的嘲嗤-化咯 并喀陡化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N?氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽或它們的混 合物，如本文描述和定義的和如下文稱為"本發(fā)明化合物"的，或者它們的藥理學(xué)活性。
[0016] 如今已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的所述化合物具有令人驚奇和有利的性能，并且這構(gòu)成本發(fā) 明的基礎(chǔ)。
[0017] 特別地，令人驚奇地已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的所述化合物有效地抑制MKNK1激酶，并且可 W因此用于治療或者預(yù)防不受控的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫反應(yīng)或 者不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎性反應(yīng)的疾病，或者伴隨著不受控的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng) 的細(xì)胞免疫反應(yīng)或者不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎性反應(yīng)的疾病，特別是其中不受控的細(xì)胞生長、增殖 和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫反應(yīng)或者不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎性反應(yīng)由MKNK1激酶介導(dǎo)的疾病， 例如血液腫瘤、實體瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移，例如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋己 瘤、頭頸部腫瘤包括腦腫瘤和腦轉(zhuǎn)移、胸部腫瘤包括非小細(xì)胞肺腫瘤和小細(xì)胞肺腫瘤、胃腸 腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其它婦科腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤包括腎腫瘤、膀脫腫瘤和前列 腺腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤，和/或它們的轉(zhuǎn)移。 發(fā)明搶I要
[0018] 本發(fā)明涵蓋通式I的化合物；
【主權(quán)項】
1.通式I的化合物：
其中： Rla表示氫原子或者鹵素原子或者氰基-、ci-Cr烷基-或者鹵代烷基-基團； Rlb表示氫原子或者鹵素原子或者羥基-、氰基-、c「c6-烷基-、鹵代-Ci-t;-烷基-、CfCg-烷氧基-、鹵代-CfCg-烷氧基-、C3_C7-環(huán)烷基氧基-、（3至10兀雜環(huán)烷基）-〇-、-NR5aR5b、-SCF3或者-SF5基團； Rlc；表示氫原子或者鹵素原子或者羥基-、氰基-、Ci-C；-烷基-、鹵代-CfC6-烷基-、 (]廠C6-烷氧基-、鹵代-(]廠C6-烷氧基-、C3-C7-環(huán)烷基氧基-、（3至10兀雜環(huán)烷基）-0-、-NR5aR5b、-SCF3或者-SF5基團； 尺^表不氫原子或者南素原子或者羥基_、氛基_、C「Cg-烷基-、南代-(^-Cg-烷