LP-I共激動劑肽的體 重結(jié)果的變化的曲線圖。
[0021] 圖5顯示了在DIO小鼠中在以兩個不同的劑量給予胰高血糖素/GLP-I共激動劑 肽G796之后從第0天開始體重變化的平均百分比，與載體治療以及利拉魯肽治療進行比 較。
[0022] 圖6顯示了在DIO小鼠中在以兩個不同的劑量給予胰高血糖素 /GLP-I共激動劑 肽G865之后從第0天開始體重變化的平均百分比，與載體治療以及利拉魯肽治療進行比 較。
[0023] 圖7顯示了在DIO小鼠中在以兩個不同的劑量給予胰高血糖素/GLP-I共激動劑 肽G933之后從第0天開始體重變化的平均百分比，與載體治療以及利拉魯肽治療進行比 較。
[0024] 圖8是比較針對呈現(xiàn)于圖5、6、和7中的三種胰高血糖素 /GLP-I共激動劑肽的體 重結(jié)果的變化的曲線圖。 詳細說明 定義
[0025] 貫穿本披露，術語"一個（a/an) "或"一種（a/an) "實體是指一個或多個或一種或 多種該實體；例如，"一種多核苷酸"應被理解為表示一種或多種多核苷酸。因此，術語"一 個"（或"一種"）、"一個或多個（一種或多種）"、以及"至少一個""至少一種"）在此可 互換地使用。
[0026] 此外，在本文中使用"和/或"應當理解為在有或沒有另一者的情況下，兩個指定 的特征或組分中的每一者的特定披露。因此，如在此在措詞如"A和/或B"中所使用的術 語"和/或"旨在包括"A和B"、"A或B"、"A"（單獨）、以及"B"（單獨）。同樣，如在措詞 如"A、B和/或C"中所使用的術語"和/或"旨在涵蓋以下方面中的每一者：A、B、和C ;A、 B、或C;A或C;A或B;B或C;A和C;A和B;B和C;A(單獨）；B(單獨）；以及C(單獨）。
[0027] 應當理解，當用語言"包含"來說明方面時，還提供了關于"由……組成"和/或"主 要由……組成"描述的其他類似方面。
[0028] 除非另外定義，本文中使用的全部技術術語和科學術語具有與本披露相關的 領域之內(nèi)的普通技術人員通常所理解的相同的含義。例如，the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology(《生物醫(yī)學與分子生物學簡明詞典》）， Juo，Pei-Show，第二版，2002，CRC 出版社；The Dictionary of Cell and Molecular Biology (《細胞與分子生物學詞典》），第三版，1999,學術出版社（Academic Press);以及 the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology (《生物化學與分子生 物學牛津詞典》），修訂版，2000,牛津大學出版社（Oxford University Press)為技術人員 提供了在本披露中使用的許多術語的通用詞典。
[0029] 單位、前綴和符號均以它們的國際單位系統(tǒng)（SI)接受形式表示。數(shù)值范圍包括定 義該范圍的數(shù)字。除非另外指明，否則氨基酸序列以氨基到羧基的方向從左到右書寫。在 此提供的小標題不是本披露的不同方面的限制，可以通過作為一個整體參考本說明書來獲 得這些方面。因此，通過以其全文參考說明書，更完全地定義了就在以下定義的術語。
[0030] 如在此使用的，術語"多肽"旨在涵蓋單數(shù)"多肽"以及復數(shù)"多肽"，并且包含兩個 或更多個氨基酸的任何鏈或多個鏈。因此，如在此使用的，"肽"、"肽亞單位"、"蛋白質(zhì)"、"氨 基酸鏈"、"氨基酸序列"、或用來指代兩個或更多個氨基酸的鏈或多個鏈的任何其他術語， 都被包括定義"多肽"中，盡管這些術語的每一者都可具有更具體的含義。術語"多肽"可 以用來替代任何這些術語或者與其可互換地使用。該術語進一步包括已經(jīng)歷翻譯后或合成 后修飾的多肽，這些修飾例如，糖基化、乙酰化、磷酸化、酰胺化、通過已知保護/阻斷基團 進行的衍生、蛋白水解裂解或通過非天然存在的氨基酸進行的修飾。
[0031] 更具體地說，如在此使用的術語"肽"涵蓋全長肽以及其片段、變體或衍生物，例 如，GLP-I/胰高血糖素激動劑肽（例如，在長度上為29、30、或31個氨基酸）。如在此披露 的"肽"，例如，GLP-I/胰高血糖素激動劑肽，可以是包含用來增加半衰期的另外的成分（例 如像Fc結(jié)構域或白蛋白結(jié)構域）的融合多肽的一部分。如在此描述的肽還可以許多不同 的途徑衍生。
[0032] 當提及GLP-I/胰高血糖素激動劑肽時，術語"片段"、"類似物"、"衍生物"、或"變 體"包括保留至少某種期望的活性（例如，結(jié)合到胰高血糖素和/或GLP-I受體上）的任何 肽。在此提供的GLP-I/胰高血糖素激動劑肽的片段包括在表達、純化、和或給予受試者的 過程中展現(xiàn)出所希望的特性的蛋白水解片段、缺失片段。
[0033] 如在此使用的，術語"變體"指的是由于氨基酸取代、缺失、插入、和/或修飾而不 同于所列舉肽的肽。變體可以使用本領域已知的誘變技術來產(chǎn)生。變體還可以，或可替代 地，含有其他修飾-例如肽可以是綴合或偶聯(lián)的，例如融合到異源氨基酸序列或其他部分 上，例如用于增加半衰期、溶解度、或穩(wěn)定性。綴合或偶聯(lián)到在此提供的肽上的部分的實例 包括，但不限于，白蛋白、免疫球蛋白Fe區(qū)、聚乙二醇（PEG)，等等。該肽還可以與便于該肽 的合成、純化或鑒定或增強該多肽結(jié)合到固相支持物上的接頭或其他序列（例如，6組氨 酸）綴合或廣生偶聯(lián)。
[0034] 如在此使用的術語"序列一致性"指的是在兩個或更多個多核苷酸序列之間或 在兩個或更多個多肽序列之間的關系。當一個序列中的位置被與比較序列的相應位置中 的相同核酸堿基或氨基酸占據(jù)時，該序列被說成是與那個位置"一致"。"序列一致性"的 百分比是通過確定在這兩個序列中存在的一致核酸堿基或氨基酸的位置的數(shù)目進行計算 的，從而產(chǎn)生"一致"位置的數(shù)目。然后將"一致"位置的數(shù)目除以在比較窗口中的位置的 總數(shù)并且乘以100而產(chǎn)生"序列一致性"的百分比。通過將兩個最佳比對序列在比較窗口 上進行比較來確定"序列一致性"的百分比。為了對用于比較的序列進行最優(yōu)化的比對， 多核苷酸或多肽序列的在比較窗口中的部分可包含被稱為空位的添加或缺失，而參照序 列保持不變。最佳比對是，即使存在空位，也可在參照序列與比較序列之間生成最大可能 數(shù)量的"一致的"位置的比對。可以使用國家生物技術信息中心（National Center for Biotechnology Information)截止到2004年9月1日提供的程序"BLAST 2序列"的版 本來確定在兩個序列之間的"序列一致性"百分比，該程序可與程序BLASTN(用于核苷酸序 列比較）以及BLASTP(用于多肽序列比較）結(jié)合使用，這些程序基于卡林（Karlin)和阿 爾丘爾（Altschul)的算法（《美國國家科學院院刊》（Proc. Natl. Acad. Sci. USA) 90(12): 5873-5877,1993)。當利用"BLAST 2序列"時，對于下述參數(shù)使用截止到2004年9月1日 的默認參數(shù)：字長（3)、開放空位罰分（11)、擴展空位罰分（1)、空位急速下降（50)、期望值 (10)以及任何其他需要的包括但不限于基質(zhì)選項的參數(shù)。
[0035] 術語"組合物"或"藥用組合物"指的是含有在此提供的GLP-I/胰高血糖素激動 劑肽連同例如藥學上可接受的、用于向需要治療的受試者（例如，針對肥胖癥正在進行治 療的人類受試者）給藥的載體、賦形劑、或稀釋劑的組合物。
[0036] 術語"藥學上可接受的"是指這樣的組合物，它們在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)適合于 與人以及動物的組織接觸而沒有過度的毒性或其他與合理的利益/風險比相當?shù)钠渌?發(fā)癥。
[0037] "有效量"是在此提供的GLP-I/胰高血糖素激動劑肽的量，其以單劑量或作為一系 列劑量的一部分向受試者給藥對于治療（例如治療肥胖癥）是有效的。例如，當它的給藥 導致體重減輕或體重維持（例如，預防體重增加）、減少體脂肪、預防或調(diào)節(jié)低血糖癥、預防 或調(diào)節(jié)高血糖癥、促進胰島素合成、或減少進食中的一者或多者時，這個量是有效的。這個 量可以是對于所有被治療的受試者而言的固定劑量，或者可以取決于被治療的受試者的重 量、健康、和身體狀況、所希望的體重減輕或體重維持的程度、肽的配制、醫(yī)療狀況的專業(yè)評 估、以及其他相關因素而改變。
[0038] 術語"受試者"意指任何受試者，尤其是需要用在此提供的GLP-I/胰高血糖素激 動劑肽進行治療的哺乳動物受試者。哺乳動物受試者包括，但不限于，人類、狗、貓、豚鼠、 兔、大鼠、小鼠、馬、牛、熊、母牛、猿類、猴子、猩猩、和黑猩猩，等等。在一個實施例中，該受試 者是人類受試者。
[0039] 如在此使用的，"需要治療的受試者"指的是其希望治療的個體，例如，肥胖受試者 或希望促進體重或體脂肪減少、體重或體脂肪維持、或在規(guī)定時間段預防體重增加或?qū)⑵?降低到最低限度的有肥胖癥傾向的受試者。
[0040] 如在此使用的"GLP-1/胰高血糖素激動劑肽"是嵌合肽，在測定1的條件下，其展 現(xiàn)出相對于天然胰高血糖素的至少約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、 80%、90%、95%、或更高的在胰高血糖素受體上的活性，并且還展現(xiàn)出相對于天然61^-1 的至少約 1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、或更高的在 GLP-I受體上的活性。
[0041] 如在此使用的術語"天然胰高血糖素"指的是天然存在的胰高血糖素，例如，人胰 高血糖素，其包含SEQ ID N0:1的序列。術語"天然GLP-1"指的是天然存在的GLP-1，例 如，人 GLP-1，并且是涵蓋例如，GLP-l(7-36)酰胺（SEQ ID N0:2)、GLP-l(7-37)酸（SEQ ID N0:3)或者這兩種化合物的混合物的通用術語。如在此使用的，在沒有任何進一步指定的 情況下，對"胰高血糖素"或"G