21 是 D，X23 是 V， X24是A，X27是E或V，X28是A，并且X30是G(SEQ ID N0:5)。在某些實(shí)施例中提供了以 上所示的分離肽，其中X2是S，XlO是Y或K，X12是K、E、R、或S，X13是K或Y，X15是D， X16是S，如果X17是E并且X18是R，或如果X17是R并且X18是S，則X20是R，X21是D， X23 是 V，X24 是 A，X27 是 E 或 V，X28 是 A，并且 X30 是 G(分別為 SEQ ID N0:6 和 SEQ ID NO. 7)。在某些實(shí)施例中提供了以上所示的分離肽，其中X2是S，XlO是Y，X12是K，X13是 K，X15是D，X16是S，如果X17是E并且X18是R，或如果X17是R并且X18是S，則X20是 R，X21 是 D，X23 是 V，X24 是 A，X27 是 V，X28 是 A，并且 X30 是 G(分別為 SEQ ID N0:8 和 SEQ ID N0:9)。在某些實(shí)施例中提供了以上所示的分離肽，其中X2是S，X10是K，X12是 K、E、R、或S，X13是Υ，Χ15是D，X16是S，如果Χ17是E并且Χ18是R，并且如果Χ17是R并 且 X18 是 S，則 X20 是 R，X21 是 D，X23 是 V，X24 是 A，X27 是 E，X28 是 A，并且 X30 是 G (分 別為SEQ ID NO: 10和SEQ ID NO: 11)。在某些實(shí)施例中提供了以上所示的分離肽，其中X2 是S，XlO是K，X12是E，X13是Y，X15是D，X16是S，如果X17是E并且X18是R，或者如 果X17是R并且X18是S，則X20是R，X21是D，X23是V，X24是A，X27是E，X28是A，并且 X30是G(分別為SEQ ID NO: 12和SEQ ID NO: 13)。在某些實(shí)施例中提供了以上所示的分 離肽，其中X2是S，XlO是K，X12是R，X13是Y，X15是D，X16是S，如果X17是E并且X18 是R，或者如果X17是R并且X18是S，則X20是R，X21是D，X23是V，X24是A，X27是E， X28是A，并且X30是G(分別為SEQIDN0:14和SEQIDN0:15)。
[0050] 在此提供的GLP-I/胰高血糖素激動(dòng)劑肽包括，但不限于G730 (SEQ ID NO: 16)、 G797(SEQ ID NO: 17), G849 (SEQ ID NO: 18), G933 (SEQ ID NO: 19), G865 (SEQ ID NO: 20), G796 (SEQ ID NO: 21)、G812 (SEQ ID NO: 22)和 G380 (SEQ ID NO: 23)。這些 GLP-I/胰高血 糖素激動(dòng)劑肽列在表1中： 表1 :GLP-1/胰高血糖素肽序列
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種分離肽，其包含氨基酸序列： HX2QGTFTSDX10SX12X13LX15X16X17X18AX20X21FX23X24WLX27X28GX30 ； 其中X2 是G或S，XlO是Y或K，X12 是K、E、R、或S，X13 是K或Y，X15 是D或E。X16 是S或G，X17 是E、R、Q、或K，X18 是R、S、或A，X20 是R、K、或Q，X21 是D或E，X23 是V或 I，X24 是A或Q，X27 是E或V，X28 是A或K，并且X30 是G或R(SEQIDN0:4)。
2. 如權(quán)利要求1所述的肽，其中X2是S，X15是D，X16是S，X20是R，X21是D，X23是 V，X24 是A，X28 是A，并且X30 是G(SEQIDNO: 5)。
3. 如權(quán)利要求2所述的肽，其中如果X17是E，則X18是R，并且如果X17是R，則X18 是S(SEQIDN0:6 和 7)。
4. 如權(quán)利要求2或權(quán)利要求3所述的肽，其中XlO是Y，X12是K，并且X13是K，并且 X27 是V(SEQIDN0:8 和 9)。
5. 如權(quán)利要求2或權(quán)利要求3所述的肽，其中XlO是K，X13是Y，并且X27是E(SEQID NO: 10 和 11)。
6. 如權(quán)利要求5所述的肽，其中X12是E(SEQIDNO: 12和13)。
7. 如權(quán)利要求5所述的肽，其中X12是R(SEQIDNO: 14和15)。
8. 如權(quán)利要求4所述的肽，其包含氨基酸序列SEQIDNO: 16。
9. 如權(quán)利要求6所述的肽，其包含氨基酸序列SEQIDNO: 17或SEQIDNO: 19。
10. 如權(quán)利要求7所述的肽，其包含氨基酸序列SEQIDNO: 18。
11. 如權(quán)利要求1到10中任一項(xiàng)所述的肽，其中X30的羧基基團(tuán)被酰胺化。
12. 如權(quán)利要求1到10中任一項(xiàng)所述的肽，其中X30的羧基基團(tuán)是未修飾的酸。
13. 如權(quán)利要求1到12中任一項(xiàng)所述的肽，進(jìn)一步包含對(duì)氨基酸的修飾。
14. 如權(quán)利要求13所述的肽，其中該修飾是?；糠值奶砑?。
15. 如權(quán)利要求13或權(quán)利要求14所述的肽，其中該修飾是在賴(lài)氨酸殘基的N(e)基團(tuán) 上的棕櫚酰部分。
16. 如權(quán)利要求15所述的肽，其中該棕櫚?；鶊F(tuán)經(jīng)由接頭連接到該賴(lài)氨酸上。
17. 如權(quán)利要求16所述的肽，其中該接頭是Y谷氨酸鹽。
18. 如權(quán)利要求1到17中任一項(xiàng)所述的肽，其中該肽結(jié)合到胰高血糖素受體上，結(jié)合到 GLP-I受體上，或結(jié)合到胰高血糖素受體和GLP-I受體兩者上。
19. 如權(quán)利要求18所述的肽，其結(jié)合到胰高血糖素受體上。
20. 如權(quán)利要求18或權(quán)利要求19所述的肽，其中該胰高血糖素受體是小鼠胰高血糖素 受體或人膜尚血糖素受體。
21. 如權(quán)利要求18到20中任一項(xiàng)所述的肽，其以在cAMP測(cè)定1中小于10, 000pM、小 于5000pM、小于2500pM、小于1000pM、小于900pM、小于800pM、小于700pM、小于600pM、小于 500pM、小于400pM、小于300pM、小于200pM、小于100pM、小于50pM、小于25pM、小于20pM、小 于15pM、小于10pM、小于5pM、小于4pM、小于3pM、或小于2pM的EC50結(jié)合到人胰高血糖素 受體上。
22. 如權(quán)利要求18到21中任一項(xiàng)所述的肽，其結(jié)合到GLP-I受體上。
23. 如權(quán)利要求18或權(quán)利要求22所述的肽，其中該GLP-I受體是小鼠GLP-I受體或人 GLP-I受體。
24. 如權(quán)利要求22或權(quán)利要求23所述的肽，其以在cAMP測(cè)定1中小于10,OOOpM、小 于5000pM、小于2500pM、小于1000pM、小于900pM、小于800pM、小于700pM、小于600pM、小于 500pM、小于400pM、小于300pM、小于200pM、小于100pM、小于50pM、小于25pM、小于20pM、小 于15pM、小于10pM、小于5pM、小于4pM、小于3pM、或小于2pM的EC50結(jié)合到人GLP-I受體 上。
25. 如權(quán)利要求1到24中任一項(xiàng)所述的肽，其是GLP-I活性的激動(dòng)劑、胰高血糖素活性 的激動(dòng)劑、或GLP-I活性和胰高血糖素活性這兩者的激動(dòng)劑。
26. 如權(quán)利要求18到25中任一項(xiàng)所述的肽，其結(jié)合胰高血糖素受體和GLP-I受體兩 者，其中相對(duì)于天然配體而言該肽展現(xiàn)出在GLP-I受體上比在胰高血糖素受體上大至少大 約2倍、5倍或10倍的活性。
27. 如權(quán)利要求1到26中任一項(xiàng)所述的肽，進(jìn)一步包含與該肽關(guān)聯(lián)的異源部分。
28. 如權(quán)利要求27所述的肽，其中該異源部分是蛋白質(zhì)、肽、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域、接頭、有機(jī) 聚合物、無(wú)機(jī)聚合物、聚乙二醇（PEG)、生物素、白蛋白、人血清白蛋白（HSA)、HSAFcRn結(jié)合 部分、抗體、抗體的結(jié)構(gòu)域、抗體片段、單鏈抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、白蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域、酶、配體、 受體、結(jié)合肽、非FnIII支架、表位標(biāo)簽、重組多肽聚合物、細(xì)胞因子、或這些列舉部分的兩 種或更多種的組合。
29. -種藥用組合物，該組合物包含如權(quán)利要求1到28中任一項(xiàng)所述的肽、和載體。
30. -種包含如權(quán)利要求29所述的組合物的藥盒。
31. -種治療或預(yù)防由體重過(guò)多引起或其特征為體重過(guò)多的疾病或病癥的方法，該方 法包括向需要治療的受試者給予有效量的如權(quán)利要求1到28中任一項(xiàng)所述的肽、或如權(quán)利 要求29所述的組合物。
32. 如權(quán)利要求31所述的方法，其中該疾病或病癥是肥胖癥。
33. 如權(quán)利要求31所述的方法，其中該疾病或病癥是2型糖尿病。
34. 如權(quán)利要求30到33中任一項(xiàng)所述的方法，其中該肽是通過(guò)注射給予的。
35. 如權(quán)利要求34所述的方法，其中該注射是皮下給予的。
36. 如權(quán)利要求34或權(quán)利要求35所述的方法，其中該肽每日給予一次。
37. 如權(quán)利要求29到36中任一項(xiàng)所述的方法，其中該受試者是人類(lèi)。
38. -種降低受試者的體重方法，該方法包括向需要治療的受試者給予有效量的如權(quán) 利要求1到28中任一項(xiàng)所述的肽、或如權(quán)利要求29所述的組合物。
【專(zhuān)利摘要】本披露提供了用于治療代謝性疾病例如肥胖癥的GLP-1/胰高血糖素激動(dòng)劑肽。
【IPC分類(lèi)】C07K14-435
【公開(kāi)號(hào)】CN104822699
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380062842
【發(fā)明人】B·阿格拉姆, M·安童森, M·貝德納瑞克, N·伯邁斯特, L·班瑟姆, D·費(fèi)爾曼, M·弗里齊-弗雷丁, R·杰克遜, R·J·洛夫馬克, J·梅特卡夫
【申請(qǐng)人】米迪繆尼有限公司
【公開(kāi)日】2015年8月5日
【申請(qǐng)日】2013年12月10日
【公告號(hào)】CA2893445A1, WO2014091316A2, WO2014091316A3