前列環(huán)素類(lèi)似物的合成方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】前列環(huán)素類(lèi)似物的合成方法 相關(guān)申請(qǐng)案白勺父.叉參省.
[0001] 此PCT申請(qǐng)案主張于2012年12月7日提出申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案第61/734,672 號(hào)及于2013年3月12日提出申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案第61/777,882號(hào)的權(quán)益，該兩個(gè)文件 的全部?jī)?nèi)容皆以引用方式并入本文中。 本發(fā)明的摶術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明是關(guān)于用于制備可用來(lái)治療高血壓及其他疾病的前列環(huán)素 (prostacyclin)類(lèi)似物的方法及中間體。 背景
[0003] 前列環(huán)素衍生物及類(lèi)似物是具有諸如以下等活性的有用醫(yī)藥化合物：抑制血小板 聚集、減少胃分泌、抑制病灶、舒張血管及擴(kuò)張支氣管。
[0004] 曲前列尼爾（Treprostinil)是當(dāng)前作為可抑制肺動(dòng)脈高血壓的活性醫(yī)藥成份 (API)以商品名Rem〇du丨inu)出售的合成前列環(huán)素衍生物。曲前列尼爾首次闡述于美國(guó)專(zhuān) 利第4, 306, 075號(hào)中。
[0005] 前列環(huán)素衍生物通常是使用以下文獻(xiàn)中所闡述的眾多種方法來(lái)合成：J.Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902,DrugoftheFuture, 2001，26 (4) ,364-374、美國(guó)專(zhuān)利第 4,306,075 號(hào)；第 6, 441，245 號(hào)；第 6, 528, 688 號(hào)；第 6, 700, 025 號(hào)；第 6, 765, 117 號(hào)；第 6, 809, 223號(hào)及美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)案第2009/0163738號(hào)、第2011/0319641A1號(hào)以及加拿 大專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)案第2710726A1號(hào)。這些文件的全部教示內(nèi)容的全文皆以引用方式并入本 文中。可用于制備曲前列尼爾的方法及中間體亦揭示于這些公開(kāi)案中。然而，這些教示內(nèi) 容的方法具有一或多個(gè)問(wèn)題，包含毒性氧化試劑、降低產(chǎn)率、提高雜質(zhì)含量、較差可按比例 放大性及純化中間體及最終產(chǎn)物的多個(gè)層析步驟。因此，業(yè)內(nèi)仍需要安全、可按比例放大、 有效且經(jīng)濟(jì)的制備曲前列尼爾的方法。 發(fā)明概沭
[0006] 如本文所闡述，本發(fā)明提供用于制備式IA前列環(huán)素類(lèi)似物或其醫(yī)藥上可接受的 鹽的方法：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種產(chǎn)生式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法，
該方法包括以下步驟： i) 使式9化合物與氧化劑在有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式10化合物
其中R1是C η烷基且該氧化劑包括MnO 2或戴斯-馬丁過(guò)碘烷； ii) 使該式10化合物與式5化合物在堿及有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式11化合物，其 中每一 R2是獨(dú)立地選自C η烷基或苯基；及 ?
II iii) 將該式11化合物轉(zhuǎn)化成該式I化合物。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟i)的該有機(jī)溶劑包括鹵代有機(jī)溶劑。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中該鹵代有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、氯仿或其任一組合。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟ii)的該堿包括烷基鋰試劑。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中該烷基鋰試劑是仲丁基鋰。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟ii)的該有機(jī)溶劑包括戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚 烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一組合。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中步驟ii)的該有機(jī)溶劑包括甲基-叔丁基醚。
8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括以下步驟： iv) 在甲醇存在下使式Ia化合物回流以產(chǎn)生e. e.大于約98%的式1化合物；
V)使該式1化合物與SiCl (R2) 3在堿性條件下反應(yīng)以產(chǎn)生式2化合物；
Vi)使該式2化合物與1-TMS-1-丙炔反應(yīng)以產(chǎn)生式3化合物；及
vii) 將該式3化合物轉(zhuǎn)化成式5化合物。
9. 一種產(chǎn)生式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法，
該方法包括以下步驟： viii) 使式11化合物與氧化劑在有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式12化合物
其中R1是C η烷基，每一 R2是獨(dú)立地選自C η烷基或苯基，且該氧化劑包括MnO 2;及 ix) 將該式12化合物轉(zhuǎn)化成該式I化合物。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中這些式11及式12的化合物中的每一 -OSi (R2) 3基 團(tuán)是獨(dú)立地選自
11. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中步驟viii)的該有機(jī)溶劑包括鹵代有機(jī)溶劑。
12. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中該鹵代有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、氯仿或其任一組 合。
13. 如權(quán)利要求9所述的方法，其進(jìn)一步包括以下步驟： i) 使式9化合物與氧化劑在有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式10化合物
其中R1是C η烷基且該氧化劑包括MnO 2或戴斯-馬丁過(guò)碘烷；及 ii) 使該式10化合物與式5化合物在堿及有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式11化合物
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中步驟ii)的該堿包括烷基鋰試劑。
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中該烷基鋰試劑是仲丁基鋰。
16. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中步驟ii)的該有機(jī)溶劑包括戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚 烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一組合。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中步驟ii)的該有機(jī)溶劑包括甲基-叔丁基醚。
18. -種產(chǎn)生式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法，
該方法包括以下步驟： X)使式12化合物與還原劑在有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式13化合物
其中該有機(jī)溶劑包括THF，R1是C η烷基，且每一 R2是獨(dú)立地選自C η烷基或苯基；及 xi)將該式13化合物轉(zhuǎn)化成該式I化合物。
19. 如權(quán)利要求18所述的方法，其中步驟X)的該還原劑包括手性硼烷化合物。
20. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中該手性硼烷化合物是選自（R)-I-甲基-3, 3-二 苯基六氫吡咯并[1，2-c] [1，3, 2]氧氮硼雜環(huán)戊二烯、（R)-3, 3-二苯基六氫吡咯并[1，2-c] [1，3, 2]氧氣硼雜環(huán)戊二稀、（R) -1- 丁基-3, 3-二苯基六氫P比略并[1，2_c] [1，3, 2]氧氣硼 雜環(huán)戊二烯、（R)-四氫-1，3, 3-三苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c] [1，3, 2]氧硼雜環(huán)戊二烯、 (4S)-2-甲基-4, 5, 5-三苯基-1，3, 2-氧氮雜硼啶或其任一組合。
21. 如權(quán)利要求18所述的方法，其中步驟X)的該有機(jī)溶劑進(jìn)一步包括甲苯。
22. 如權(quán)利要求18所述的方法，其進(jìn)一步包括以下步驟： viii)使式11化合物與氧化劑反應(yīng)以產(chǎn)生該式12化合物，其中該氧化劑包括MnO2
11 O
23. 如權(quán)利要求22所述的方法，其進(jìn)一步包括以下步驟： i) 使式9化合物與氧化劑反應(yīng)以產(chǎn)生式10化合物；及 y
IU ii) 使該式10化合物與式5仆合物亦堿及有機(jī)滾劑存亦下皮應(yīng)以產(chǎn)生式11化合物 !5
O
24. 如權(quán)利要求23所述的方法，其中該氧化劑包括MnO 2或戴斯-馬丁過(guò)碘烷。
25. 如權(quán)利要求23所述的方法，其中步驟ii)的該堿包括烷基鋰試劑。
26. 如權(quán)利要求25所述的方法，其中該烷基鋰試劑是仲丁基鋰。
27. 如權(quán)利要求23所述的方法，其中步驟ii)的該有機(jī)溶劑包括戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚 烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一組合。
28. 如權(quán)利要求27所述的方法，其中步驟ii)的該有機(jī)溶劑包括甲基-叔丁基醚。
29. 如權(quán)利要求23所述的方法，其進(jìn)一步包括以下步驟： iv)在甲醇存在下使式Ia化合物回流以產(chǎn)生e. e.大于約98%的式1化合物；
V)使該式1化合物與SiCl (R2)。亦堿神備件下皮應(yīng)以產(chǎn)牛式2化合物；
vi) 使該式2化合物與1-TMS-1-丙炔反應(yīng)以產(chǎn)生式3化合物；及
vii) 將該式3化合物轉(zhuǎn)化成該式5化合物。
30. -種產(chǎn)生式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法，
該方法包括以下步驟： xii) 在醇（例如甲醇或乙醇）、任選地經(jīng)取代的THF (例如THF或2-Me-THF)或其任一 組合存在下氫,化式化合物以產(chǎn)牛式化合物
其中R1是C η烷基，且每一 R2是獨(dú)立地選自C η烷基或苯基；及 xiii) 將該式16化合物轉(zhuǎn)化成該式I化合物。
31. 如權(quán)利要求30所述的方法，其進(jìn)一步包括以下步驟： X)使式12化合物與還原劑在有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式13化合物
3 其中該有機(jī)溶劑包括THF ;及 xiv) 將該式13化合物轉(zhuǎn)化成該式15化合物。
32. 如權(quán)利要求31所述的方法，其中步驟X)的該還原劑包括手性硼烷化合物。
33. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中該手性硼烷化合物是選自（R)-I-甲基-3, 3-二 苯基六氫吡咯并[1，2-c] [1，3, 2]氧氮硼雜環(huán)戊二烯、（R)-3, 3-二苯基六氫吡咯并[1，2-c] [1，3, 2]氧氣硼雜環(huán)戊二稀、（R) -1- 丁基-3, 3-二苯基六氫P比略并[1，2_c] [1，3, 2]氧氣硼 雜環(huán)戊二烯、（R)-四氫-1，3, 3-三苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c] [1，3, 2]氧硼雜環(huán)戊二烯、 (4S)-2-甲基-4, 5, 5-三苯基-1，3, 2-氧氮雜硼啶或其任一組合。
34. 如權(quán)利要求31所述的方法，其進(jìn)一步包括以下步驟： viii)使式11化合物與氧化劑反應(yīng)以產(chǎn)生該式12化合物，其中該氧化劑包括MnO2
35. 如權(quán)利要求34所述的方法，其進(jìn)一步包括以下步驟： i) 使式9化合物與氧化劑反應(yīng)以產(chǎn)生式10化合物；及 y
ιυ ii) 使該式10化合物與式5化合物在堿及有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式11化合物
36. 如權(quán)利要求35所述的方法，其中步驟i)的該氧化劑包括MnO 2或戴斯-馬丁過(guò)碘 烷。
37. 如權(quán)利要求35所述的方法，其中步驟ii)的該堿包括烷基鋰試劑。
38. 如權(quán)利要求37所述的方法，其中該烷基鋰試劑是仲丁基鋰。
39. 如權(quán)利要求35所述的方法，其中步驟ii)的該有機(jī)溶劑包括戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚 烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一組合。