煙堿乙酰膽堿受體的新的正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的制作方法
【專利說明】煙堿乙酰膽堿受體的新的正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及在治療上有用的化合物，涉及包括所述化合物的組合物，并且涉及治 療疾病的方法，這些方法包括給予所述化合物。所提到的化合物是煙堿乙酰膽堿a7受體 的正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑（PAM)。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 煙堿乙酰膽受體（nAChR)屬于配體門控的離子通道的超家族，并且門控陽離子 (包括鈣）流。這些nAChR被乙酰膽堿（ACh)內(nèi)源性地活化，并且可被分成神經(jīng)肌肉接點(diǎn) 的煙堿受體和神經(jīng)元煙堿受體（NNR)。這些NNR遍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)和周圍神經(jīng)系統(tǒng) (PNS)而廣泛地表達(dá)。已經(jīng)表明，這些NNR通過調(diào)節(jié)許多神經(jīng)遞質(zhì)（例如尤其是ACh、去甲 腎上腺素、多巴胺、血清素、和GABA)的釋放，從而產(chǎn)生廣泛范圍的生理作用而在CNS功能中 發(fā)揮重要作用。
[0004]迄今為止，已經(jīng)報道了nAChR的十七個亞單位，鑒定為a 2-a 10、|3 1-|3 4、y、8 和e。在這些亞單位中，九個亞單位（a 2-a 7和0 2-0 4)主要地存在于哺乳動物大腦中。 存在許多功能上有區(qū)別的nAChR復(fù)合體，例如五個a 7亞單位可形成一種，作為同聚的功能 性五聚體的受體，或不同亞單位的組合可形成異聚受體，例如a 4 0 2和a 30 4受體（戈蒂 (6〇1:1:；0，（1等人，神經(jīng)生物學(xué)進(jìn)展（?1'(^.他111'〇13；[01.)，2004,74:363-396;戈蒂，（1等人， 生化藥理學(xué)（Biochemical Pharmacology)，2009, 78:703-711)。
[0005]在大腦中，該同聚a7受體與a40 2受體一起是最豐富的NNR之一，其中它在海 馬體、皮層、丘腦核、腹側(cè)被蓋區(qū)和黑質(zhì)中大量地表達(dá)（布羅德（Broad)，L.M.等人，未來的 藥物（DrugsoftheFuture)，2007, 32 (2): 161-170,普爾突伊斯（Poorthuis)RB，生化藥理 學(xué)（BiochemPharmacol.)2009, 1 ;78 (7):668-76)。
[0006]a7NNR在神經(jīng)元信號傳導(dǎo)中的作用一直被積極地研宄。這些a7NNR已被證明調(diào) 節(jié)中間神經(jīng)元興奮性并調(diào)制顯示興奮的神經(jīng)遞質(zhì)連同抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。此外，已經(jīng) 報道，a7NNR在細(xì)胞損傷實驗?zāi)Ｐ椭猩婕吧窠?jīng)保護(hù)作用（下浜（Shimohama)，S.，生物與制 藥公報（BiolPharmBull.) 2009, 32 (3): 332-6)。
[0007] 研宄已顯示，當(dāng)在體外以重組體表達(dá)時，a7亞單位快速活化并脫敏，并且與其他 NNR組合相比展現(xiàn)相對較高的鈣穿透性（帕普克（Papke)，R.L.等人，藥理學(xué)和實驗治療學(xué) 雜志（JPharmacolExpTher.) 2009, 329 (2): 791-807)。
[0008] 這些NNR通常涉及不同的認(rèn)知功能，例如學(xué)習(xí)、記憶和注意力，并因此涉及CNS障 礙，例如阿爾茨海默?。ˋD)、帕金森病（PD)、注意缺陷多動障礙（ADHD)、圖雷特氏綜合征、 精神分裂癥、雙相障礙、疼痛和煙草依賴（凱勒（Keller)，J.J.等人，行為大腦研宄（Behav. BrainRes.)2005, 162:143-52;海達(dá)爾（Haydar)，S.N?等人，醫(yī)藥化學(xué)當(dāng)前論題（CurrTop MedChem.)2010 ; 10 (2):144-52)。
[0009] 具體而言，這些a7NNR還已被聯(lián)系至認(rèn)知障礙，包括例如ADHD、自閉癥譜系障 礙、AD、輕度認(rèn)知缺損（MCI)、年齡相關(guān)的記憶缺損（AAMI)、老年性癡呆、額顳葉變性、HIV 相關(guān)癡呆（HAD))、HIV相關(guān)認(rèn)知缺損（HIV-CI)、皮克氏病、與路易體相關(guān)的癡呆、與多發(fā) 性硬化相關(guān)的認(rèn)知缺損、血管性癡呆、癲癇中的認(rèn)知缺損、與脆性X相關(guān)的認(rèn)知缺損、與弗 里德賴希共濟(jì)失調(diào)（Friedreich'sAtaxia)相關(guān)的認(rèn)知缺損、以及與唐氏綜合征相關(guān)的 癡呆、連同與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺損。此外，已顯示a7-NNR涉及在體外（喬恩娜拉 (Jonnala)，R.B?等人，神經(jīng)科學(xué)研宄雜志（J.Neurosci.Res.)，2001，66:565-572)和體 內(nèi)（下浜（Shimohama)，S.，大腦研宄（BrainRes. )，1998, 779:359-363)煙堿的神經(jīng)保 護(hù)作用連同疼痛信號傳導(dǎo)。更具體而言，神經(jīng)變性為若干進(jìn)行性CNS障礙的基礎(chǔ)，包括但 不限于AD、PD、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓氏病、路易體癡呆、以及由創(chuàng)傷性腦損傷引起的 削弱的CNS功能。例如，已經(jīng)暗示與AD相聯(lián)系的由淀粉樣蛋白肽削弱的a7NNR功能 為與該疾病相關(guān)的認(rèn)知缺陷的發(fā)展中的關(guān)鍵因素（劉（Liu)，Q.-S.等人，美國國家科學(xué) 院院刊（PNAS)，2001，98:4734-4739)。因此，調(diào)節(jié)a7NNR的活性展示了有希望的預(yù)防或 治療以上指明的多種疾病，例如AD、其他癡呆、其他神經(jīng)退行性疾病、精神分裂癥和神經(jīng)變 性的可能性，其潛在病理學(xué)涉及認(rèn)知功能，包括例如，學(xué)習(xí)、記憶、和注意力的方面（湯姆森 (Thomsen)，M.S?等人，當(dāng)今藥物設(shè)計（CurrPharmDes.)2010年 1 月；16(3):323_43;奧林 塞（Olincy)，A?等人，普通精神病學(xué)檔案（ArchGenPsychiatry.)2006,63(6):630_8 ;多 伊奇（Deutsch)，S.I?，臨床神經(jīng)藥理學(xué)（ClinNeuropharmacol.)2010,33(3) :114_20 ;費(fèi) 爾巴哈（Feuerbach)，D.，神經(jīng)藥理學(xué)（Neuropharmacology.) 2009, 56(1) : 254-63) 〇 [0010] 這些NNR配體（包括a7配體）還牽涉于體重控制、糖尿病炎癥、強(qiáng)迫癥 (0CD)、血管發(fā)生中并且為可能的鎮(zhèn)痛藥（馬雷羅（Marrero)，M.B.等人，藥理學(xué)與實 驗治療學(xué)雜志（J.Pharmacol.Exp.Ther.) 2010, 332 (1) : 173-80 ;溫克列爾（Vincler)， M.，研宄用藥物的專家意見（Exp.Opin.Invest.Drugs)，2005, 14 (10) : 1191-1198 ;羅薩 斯-巴里納（Rosas-Ballina)，M.，內(nèi)科醫(yī)學(xué)雜志（J.InternMed.) 2009265 (6) : 663-79 ; 阿里亞斯（Arias)，H.R.，國際生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)雜志（Int.J.Biochem.Cell Biol.) 2009, 41 (7) : 1441-51 ;蒂扎比（Tizabi)，Y.，生物精神病學(xué)（BiolPsychiat ry.) 2002, 51(2) : 164-71)。
[0011] 已知當(dāng)給予時，煙堿會增強(qiáng)注意力和認(rèn)知性能，并且減少焦慮，增強(qiáng)感覺門控和鎮(zhèn) 痛以及神經(jīng)保護(hù)作用。這樣的作用通過煙堿對多種煙堿受體亞型的非選擇性作用而介導(dǎo)。 然而，煙堿也產(chǎn)生不良事件，例如心血管和胃腸問題（喀拉康吉（Karaconji)，I.B.等人，工 業(yè)衛(wèi)生和毒理學(xué)檔案（ArhHigRadaToksikol.)2005,56(4):363-71)。因此，需要鑒定在 保留煙堿的有益作用的同時消除或減少不良作用的亞型選擇性化合物，或NNR配體。
[0012] 報道的NNR配體的實例是a7NNR激動劑，例如DMXB-A、SSR180711和ABT-107， 其已在嚙齒動物和人類中都顯示對認(rèn)知加工有一些有益作用（參見例如哈喬斯（Hajos)， M.等人，藥理學(xué)和實驗治療學(xué)雜志（JPharmacolExpTher. )，2005, 312:1213-22;奧林塞 (Olincy)，A?等人，普通精神病學(xué)檔案（ArchGenPsychiatry. )200663(6):630_8;皮查特 (Pichat)，P.，等人，神經(jīng)精神藥理學(xué)（Neuropsychopharmacology)，2〇〇732(1) :17_34 ;比 特納（Bitner)，R.S.，藥理學(xué)和實驗治療學(xué)雜志，20101 ;334(3):875-86)。此外，已經(jīng)報道， a7NNR的調(diào)節(jié)在患有精神分裂癥的患者中會改善陰性癥狀（弗里德曼（Freedman)，R.等 人，美國精神病學(xué)雜志（AmJPsychiatry) ,2008165 (8): 1040-7)。
[0013] 盡管NNR配體有著有益的作用，但仍未確定用影響NNR的激動劑進(jìn)行的慢性治療 是否可提供次優(yōu)的益處，所述次優(yōu)的益處歸因于持續(xù)的活化并使這些NNR(特別是a7NNR 亞型）脫敏。與激動劑相比之下，給予一種正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑（PAM)可加強(qiáng)內(nèi)源膽堿能傳遞 而不直接刺激靶受體。煙堿PAM可選擇性地調(diào)節(jié)在NNR處的ACh的活性，從而保持該受體 的活化和鈍化動力學(xué)。因此，已出現(xiàn)了a7NNR選擇性PAM(法吉（Faghih)，R.，CNS藥物發(fā) 現(xiàn)的最新專利（RecentPatCNSDrugDiscov.) 2007, 2 (2): 99-106)。
[0014] 因此，通過由PAM增強(qiáng)內(nèi)源神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的作用而增加a7NNR功能應(yīng)該是 有益的。這可加強(qiáng)內(nèi)源膽堿能神經(jīng)傳遞而不直接活化a7NNR，像激動劑一樣。確實，用于 增強(qiáng)通道活性的PAM已被證明對于GABAa受體是臨床上成功的，其中苯二氮卓和巴比妥酸 鹽表現(xiàn)地像在不同位點(diǎn)起作用的PAM(海韋爾斯（HeVers)，W.等人，分子神經(jīng)生物學(xué)（Mol. Neurobiol