.) 1998, 18:35-86) 〇
[0015] 迄今為止，僅已知幾種NNRPAM，例如5-羥基吲哚（5-HI)、伊維菌素、加蘭他敏、和 SLURP-1 (-種源自于乙酰膽堿酯酶（AChE)的肽）。染料木素（一種激酶抑制劑）也被報(bào)道 增加a7響應(yīng)。PNU-120596(-種尿素衍生物）被報(bào)道在大鼠中增加ACh效能，并且改善安 非他命誘導(dǎo)的聽(tīng)覺(jué)門(mén)控缺失。此外，NS1738、JNJ-1930942和化合物6已被報(bào)道在感覺(jué)和認(rèn) 知加工嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭性鰪?qiáng)ACh的響應(yīng)并發(fā)揮有益作用。其他NNRPAM包括奎寧環(huán)、 吲哚、苯并吡唑、噻唑、和苯并異噻唑的衍生物（赫斯特（Hurst)，R.S.等人，神經(jīng)科學(xué)雜志 (J.Neurosci.) 2005, 25:4396-4405 ;法吉（Faghih)，R.，CNS藥物發(fā)現(xiàn)的最新專(zhuān)利（Recent PatCNSDrugDiscov.) 2007, 2 (2) : 99-106 ;蒂默曼（Timmermann)，D.B?，藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治 療學(xué)雜志（J.Pharmacol.Exp.Ther.) 2007, 323(1): 294-307;額（Ng)，H.J?等人，美國(guó)國(guó)家 科學(xué)院院刊（Proc.Natl.Acad.Sci.USA.)2007,8;104(19):8059-64;丁克洛（Dinklo)， T.，藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志2011，336(2) : 560-74.)。
[0016] W0 2009/043784敘述了具有以下整體結(jié)構(gòu)的化合物
[0017]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種根據(jù)化學(xué)式[I]的化合物
其中1?1、1?2、1?3、1?4和1?5獨(dú)立于彼此地選自！1和氟； R6是選自甲基、甲氧基甲基、羥基甲基和羥基乙基； R7、R8、R9、R10和Rll獨(dú)立于彼此地選自Η、(ν6烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、Cp6烷氧基、 羥基、氰基、NR12R13、Cp6烷基磺?；?、鹵素和0R14,其中所述C ^烷基、C 2_6烯基、C 2_6炔基 或Cp6烷氧基任選地被選自氯、氟、C η烷氧基、氰基和NR12R13的一個(gè)或多個(gè)取代基取代； Rl2和Rl3獨(dú)立地表示氫、Cp6烷基、C 2_6烯基和C 2_6炔基； R14表示一個(gè)具有4-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)飽和環(huán)部分，其中所述環(huán)原子之一是0,并且其 他環(huán)原子是C ; 及其藥學(xué)上可接受的鹽； 其條件是，具有化學(xué)式[I]的該化合物不同于以下項(xiàng) (1S，2S) -2-苯基-環(huán)丙甲酸{(R) -1- [4- (2-乙基-丁氧基）-2-甲氧基-苯基]-2-羥 基-乙基卜酰胺； (1S，2S) -2-苯基-環(huán)丙甲酸（(R) -2-羥基-1-苯基-乙基）-酰胺； (1S，2S) -2-苯基-環(huán)丙甲酸（(S) -1-苯基-乙基）-酰胺。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中1?1、1?2、1?3、1?4和1?5中的四個(gè)或更多個(gè)是!1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rl、R2、R3、R4和R5中的一個(gè)由氟表示，并且 R1、R2、R3、R4和R5中剩下的由H表示。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7、R8、R9、RlO和Rll獨(dú)立于彼此 地選自H、CV6烷氧基、羥基和氟，其中所述C κ烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取代。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7、R8、R9、RlO和Rll獨(dú)立于彼此 地選自H、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、羥基和氟。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7、R8、R9、RlO和Rll中的三個(gè)或 更多個(gè)是H。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是甲基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是甲氧基甲基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是羥基甲基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是羥基乙基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物選自 I: (1S，2S) -2-苯基-環(huán)丙甲酸[(S) -1- (4-甲氧基-苯基）-乙基]-酰胺； 2: (1S，2S) -2-苯基-環(huán)丙甲酸（(S) -3-羥基-1-苯基-丙基）-酰胺； 3: (1S，2S) -2-苯基-環(huán)丙甲酸[(S) -1- (4-氟-苯基）-乙基]-酰胺； 4: (lS，2S)-2-(3-氟-苯基）-環(huán)丙甲酸[(R)-2-羥基-1-(4-甲氧基-苯基）-乙 基]-酰胺； 5: (1S，2S) -2-苯基-環(huán)丙甲酸（(S) -1-對(duì)甲苯基-乙基）-酰胺； 6: (1S，2S) -2-苯基-環(huán)丙甲酸[(S) -1- (3-氟-苯基）-乙基]-酰胺； 7: (1S，2S) -2-苯基-環(huán)丙甲酸[(R) -2-羥基-1- (4-三氟甲氧基-苯基）-乙基]-酰 胺； 8: (1S，2S) -2-苯基-環(huán)丙甲酸[(R) -1- (4-乙氧基-苯基）-2-羥基-乙基]-酰胺； 9: (1S，2S) -2-苯基-環(huán)丙甲酸[(R) -1- (2-氟-4-甲氧基-苯基）-2-羥基-乙基]-酰 胺； 10: (1S，2S) -2-苯基-環(huán)丙甲酸[(R) -2-羥基-1- (4-甲氧基-苯基）-乙基]-酰胺； 11: (1S，2S) -2-苯基-環(huán)丙甲酸[(S) -1- (3-甲氧基-苯基）-乙基]-酰胺； 12: (1S，2S) -2-苯基-環(huán)丙甲酸[(S) -1- (2-氟-苯基）-乙基]-酰胺； 13: (lS，2S)-2-(4-氟-苯基）-環(huán)丙甲酸[(R)-2-羥基-1-(4-甲氧基-苯基）-乙 基]-酰胺； 14: (lS，2S)-2-(3-氟-苯基）-環(huán)丙甲酸[(R)-2-羥基-1-(4-甲氧基-苯基）-乙 基]-酰胺； 15: (lS，2S)-2-(2-氟-苯基）-環(huán)丙甲酸[(R)-2-羥基-1-(4-甲氧基-苯基）-乙 基]-酰胺； 16: (1S，2S)-2-苯基-環(huán)丙甲酸[(R)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯基）-乙基]-酰 胺； 17: (1S，2S)-2-苯基-環(huán)丙甲酸[(R)-1-(4-乙氧基-苯基）-2-甲氧基-乙基]-酰 胺； 18: (1S，2S) -2-苯基-環(huán)丙甲酸[(R) -2-羥基-1- (4-羥基-苯基）-乙基]-酰胺； 19: (1S，2S) -2-苯基-環(huán)丙甲酸[(R) -1- (4-羥基-苯基）-2-甲氧基-乙基]-酰胺； 20: (1S，2S) -2- (4-氟-苯基）-環(huán)丙甲酸[(R) -2-甲氧基-1- (4-甲氧基-苯基）-乙 基]-酰胺； 21: (1S，2S) -2- (3-氟-苯基）-環(huán)丙甲酸[(R) -2-甲氧基-1- (4-甲氧基-苯基）-乙 基]-酰胺； 22: (IS，2S) -2- (4-氟-苯基）-環(huán)丙甲酸[(R) -2-羥基-1- (4-羥基-苯基）-乙基]-酰 胺； 23: (lS，2S)-2-(3-氟-苯基）-環(huán)丙甲酸[(R)-2-羥基-1-(4-羥基-苯基）-乙基]-酰 胺； 24: (lS，2S)-2-苯基-環(huán)丙甲酸{(R)-1-[4-(2-氟-乙氧基）-苯基]-2-羥基-乙 基}_酰胺； 25: (1S，2S) -2- (4-氟-苯基）-環(huán)丙甲酸{(R) -1- [4- (2-氟-乙氧基）-苯基]-2-羥 基-乙基卜酰胺； 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物，用于作為藥劑。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物，用于在治療選自以下各項(xiàng)的疾病或障 礙中使用：精神??；精神分裂癥；認(rèn)知障礙；與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺損；注意缺陷多動(dòng) 障礙（ADHD);自閉癥譜系障礙，阿爾茨海默病（AD);輕度認(rèn)知缺損（MCI);年齡相關(guān)的記憶 缺損（AAMI);老年性癡呆;AIDS癡呆；皮克氏??；與路易體相關(guān)的癡呆；與唐氏綜合征相關(guān) 的癡呆；亨廷頓氏?。慌两鹕喜。≒D);強(qiáng)迫癥（OCD);創(chuàng)傷性腦損傷；癲癇；創(chuàng)傷后應(yīng)激； 韋尼克-科爾薩科夫綜合征（WKS);創(chuàng)傷后遺忘；與抑郁癥相關(guān)的認(rèn)知缺陷；糖尿病、體重 控制、炎性障礙、減少的血管發(fā)生；肌萎縮性側(cè)索硬化和疼痛。
14. 一種藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物以及一種或多種 藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
15. -種試劑盒，包括根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物連同選自以下的一種 第二化合物：乙酰膽堿酯酶抑制劑；谷氨酸受體拮抗劑；多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；去甲腎上腺素 轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；D2拮抗劑；D2部分激動(dòng)劑；PDElO拮抗劑；5-HT2A拮抗劑；5-HT6拮抗劑；KCNQ 拮抗劑；鋰；鈉通道阻滯劑和GABA信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)劑。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及在治療上有用的化合物，涉及包括所述化合物的組合物，并且涉及治療疾病的方法，這些方法包括給予所述化合物。所提到的化合物是煙堿乙酰膽堿α7受體的正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(PAM)。
【IPC分類(lèi)】C07C233-58, A61K31-165, C07C233-60, C07C233-59
【公開(kāi)號(hào)】CN104837811
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380063987
【發(fā)明人】J.埃斯基德森, A.G.森斯, A·皮施爾
【申請(qǐng)人】H.隆德貝克有限公司
【公開(kāi)日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2013年12月9日
【公告號(hào)】WO2014090731A1