一種合成氟代芴酮類化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種氟代芴酮類化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 芴酮是重要精細(xì)化學(xué)品的原料，在染料、醫(yī)藥和農(nóng)藥方面具有廣泛地應(yīng)用。此 外，芴酮還應(yīng)用于高分子材料（如芴樹(shù)脂）和光導(dǎo)材料（如2, 4, 7-三硝基芴酮）。傳統(tǒng) 芴酮的合成方法主要有兩種：一種是以非芴為原料的合成法，此法一般利用烷基羧酸或烷 基酯為原料，在高溫下（>250°C )芳構(gòu)化合成芴酮；另一種就是芴的氧化反應(yīng)，此法的反 應(yīng)條件一般較為苛刻且易產(chǎn)生有機(jī)或無(wú)機(jī)廢物。近幾十年來(lái)，基于過(guò)渡金屬催化C-H鍵 官能團(tuán)化反應(yīng)研宄的不斷深入，也發(fā)展了將C-H活化利用到芴酮的合成中。如施章杰等 人以二苯甲酮為原料，醋酸鈀為催化劑，實(shí)現(xiàn)雙C-H活化來(lái)制備芴酮及其衍生物（見(jiàn)Org. Lett.，2014, 14, 4850)。但是此法一般都要使用昂貴的過(guò)渡金屬催化劑或有毒的配體。
[0003] 當(dāng)有機(jī)分子中引入氟原子時(shí)，可以改變物質(zhì)的特性，如生物活性（見(jiàn)Org. Biomol. Chem.，2006, 4, 26)。所以，在芴酮上引入氟原子，可以增強(qiáng)其生物活性，擴(kuò)大其應(yīng)用。因此， 開(kāi)發(fā)一種簡(jiǎn)單的、通用的合成氟代芴酮的方法是十分有必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明為，提供了一種通用，簡(jiǎn)便，高效的合成氟代芴酮類 化合物的方法。
[0005] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：
[0006] -種合成氟代芴酮類化合物的方法，所述方法為：以式1所示的鄰特丁基乙炔基 查爾酮類化合物為原料，在有機(jī)溶劑中，在銅催化劑和氟氧化劑的作用下，25~60°C溫度 下反應(yīng)0. 5~6h，所得反應(yīng)液分離純化制得式2所示的氟代芴酮類化合物，反應(yīng)式如下：
[0007]
[0008] 式1或式2中，R1為H、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基中的一種或兩種以上；
[0009] R2為氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基的一種；
[0010] R3為氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基、甲基苯基、甲氧基苯基中的一種；
[0011] R4為氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、鹵代苯基中的 一種；所述鹵代苯基是指氟代苯基、氯代苯基或溴代苯基；
[0012] 優(yōu)選R1為H、甲基、甲氧基、氟、氯、溴或三氟甲基，更優(yōu)選為H、甲基、甲氧基或氟。
[0013] 優(yōu)選R2為氫、甲基、乙基、異丙基或叔丁基，更優(yōu)選為氫、甲基、叔丁基或異丙基。
[0014] 優(yōu)選R3為氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基或甲基苯基，更優(yōu)選為氫、甲基、叔 丁基或苯基。
[0015] 優(yōu)選R4為氫、甲基、異丙基、叔丁基、苯基、甲基苯基、甲氧基苯基或鹵代苯基，更優(yōu) 選為氫、甲基、叔丁基、甲基苯基或甲氧基苯基。
[0016] 所述的銅催化劑為銅粉、醋酸銅、氯化銅、氯化亞銅、溴化亞銅、氰化亞銅或碘化亞 銅中的一種或兩種以上，優(yōu)選銅催化劑為銅粉。
[0017] 所述銅催化劑的物質(zhì)的量用量為式1所示的鄰特丁基乙炔基查爾酮類化合物的 物質(zhì)的量的1 %~20%，優(yōu)選為5%。
[0018] 所述的氣氧化劑為Selectfluor (1_氣甲基_4_氣_1，4_二氣雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛 烷二（四氟硼酸）鹽）、1_氯甲基-4-氟-1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二（六氟磷酸） 鹽、NFSI (N-氟雙苯磺酰亞胺）或N-氟吡啶三氟甲磺酸鹽中的一種或兩種以上，優(yōu)選為 Selectfluor0
[0019] 所述氟氧化劑的物質(zhì)的量用量為式1所示的鄰特丁基乙炔基查爾酮類化合物的 物質(zhì)的量的120%~250%，優(yōu)選200%。
[0020] 本發(fā)明所述有機(jī)溶劑為乙腈、甲苯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺（DMF)或二甲基亞砜 (DMSO)中的一種或兩種以上的混合，優(yōu)選為乙腈。
[0021] 所述有機(jī)溶劑的體積用量一般以式1所示的鄰特丁基乙炔基查爾酮類化合物的 物質(zhì)的量計(jì)為5~20mL/mmol，優(yōu)選lOmL/mmol。
[0022] 本發(fā)明的反應(yīng)溫度優(yōu)選為45~50°C。
[0023] 本發(fā)明的反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為1. 5~2. 5h。
[0024] 所述反應(yīng)液分離純化方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液蒸除溶劑，用硅膠柱層析分離， 以石油醚、二氯甲烷體積比5:1的混合溶劑作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸 除溶劑得到式2所示的氟代芴酮類化合物。
[0025] 進(jìn)一步，優(yōu)選本發(fā)明方法按以下步驟進(jìn)行：
[0026] 以式1所示的鄰特丁基乙炔基查爾酮類化合物為原料，在有機(jī)溶劑中，在銅催化 劑和氟氧化劑的作用下，25~60°C溫度下反應(yīng)0. 5~6h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液蒸除溶劑，用 硅膠柱層析分離，以石油醚、二氯甲烷體積比5:1的混合溶劑作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的 洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到式2所示的氟代芴酮類化合物；
[0027] 所述銅催化劑為銅粉；所述氟氧化劑為Selectfluor ;所述銅催化劑的物質(zhì)的量 用量為式1所示的鄰特丁基乙炔基查爾酮類化合物的物質(zhì)的量的5% ;所述氟氧化劑的物 質(zhì)的量用量為式1所示的鄰特丁基乙炔基查爾酮類化合物的物質(zhì)的量的200% ;所述有機(jī) 溶劑為乙腈；所述有機(jī)溶劑的體積用量以式1所示的鄰特丁基乙炔基查爾酮類化合物的物 質(zhì)的量計(jì)為5~20mL/mmol。
[0028] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：
[0029] (1)安全環(huán)保，不產(chǎn)生廢氣廢水；
[0030] (2)底物適應(yīng)性好，各種取代基都可以實(shí)現(xiàn)芳構(gòu)化/氟化；
[0031] (3)反應(yīng)條件溫和；
[0032] (4)直接無(wú)氟非芳香結(jié)構(gòu)的鄰特丁基乙炔基查爾酮為原料，反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單，且是一 種合成各種含取代基的氟代芴酮類化合物的新路線；
【具體實(shí)施方式】
[0033] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于 此：
[0034] 本發(fā)明所用原料根據(jù)文獻(xiàn)31]1-!16叩，1^6七31.41^￥.〇16111· In. Ed.，2011，50, 8986.進(jìn)行制備。
[0035] 實(shí)施例1
[0036]
[0037] 將 0.3mmol(E)-1-(2' -叔丁基乙炔基）-3-對(duì)甲苯基-2-烯丙酮（90.6mg)、 0. Bmmol Selectfluor (212. 4mg)和 0· 015mmol Cu 粉（0· 96mg)加入到 I 5mL 厚壁耐壓反 應(yīng)管中，再加入3mL乙腈作溶劑。接著，于50°C下磁力攪拌1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，在反 應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠（100-200目），并通過(guò)減壓蒸餾除去溶劑，再通過(guò)柱色譜分 離，以石油醚/二氯甲烷=5:1作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到 7-甲基-5-氟-IlH-苯并芴酮。該物質(zhì)為黃色固體，產(chǎn)率70%。
[0038] 表征數(shù)據(jù)：IR〇ffir，cnf1) : V = 1705(C = 0) JH NMR(500MHz，CDCl3) : δ 7. 9 7(s, 1Η), 7. 91 (d, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 88(s, 1H), 7. 81 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 77 (d, J = 7.5Hz，lH)，7.60(t，J = 7.5Hz，lH)，7.37(t，J = 7.0Hz，2H)，2.57(s，3H) ; 13C 匪R( 125MHz，CDCl3) : δ 192. 3, 152. 6 (d，J = 258. 8Hz)，142. 2, 139. 8, 135. 8, 135. 2, 133. 2 ( d, J = 5. 0Hz), 132. 8(d, J = 5. 0Hz), 130. 4 (d, J = 2. 5Hz), 130. 0, 129. 0, 128. 3 (d, J =16. 3Hz) , 124. 7 (d, J = 6. 3Hz) , 124. 5, 12 1. 5 (d, J = 2. 5Hz) , 12 1. 0 (d, J =13. 8Hz), 120. 7 (d, J = 5. 0Hz), 22. I ； 19F NMR (CDCl3, 376MHz) : δ -129. 33 ； GC-MS(El, 70eV) :m/z(% ) = 262(34) [M+].
[0039] 實(shí)施例2
[0040]
[0041] 將 0.3mmol(E)-1-(2' -叔丁基乙炔基）-3-對(duì)甲苯基-2-烯丙酮（90.6mg)、 0. 4mmo1 Selectfluor (141. 7mg)和 0· 015mmol Cu (0· 96mg)粉加入到 15mL 厚壁耐壓反應(yīng)管 中，再加入3mL DMF作溶劑。接著，于60°C下磁力攪拌1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，在反應(yīng)液 中加入兩藥匙柱層析硅膠（100-200目），并通過(guò)減壓蒸餾除去溶劑，再通過(guò)柱色譜分離，以 石油醚/二氯甲烷=5:1作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到7-甲 基-5-氟-IlH-苯并芴酮。該物質(zhì)為黃色固體，產(chǎn)率60%。
[0042] 表征數(shù)據(jù)：IR〇ffir，cnf1) : V = 1705(C = 0) JH NMR(500MHz，CDCl3) : δ 7. 9 7(s, 1H), 7. 91 (d, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 88(s, 1H), 7. 81 (d, J = 8. OHz, 1H), 7. 77 (d, J = 7.5Hz，lH)，7.60(t，J = 7.5Hz，lH)，7.37(t，J = 7.0Hz，2H)，2.57(s，3H) ; 13C 匪R( 125MHz，CDCl3) : δ 192. 3, 152. 6 (d，J = 258. 8Hz)，142. 2, 139. 8, 135. 8, 135. 2, 133. 2 ( d, J = 5. OHz), 132. 8(d, J = 5. OHz), 130. 4 (d, J = 2. 5Hz), 130. 0, 129. 0, 128. 3 (d, J =16. 3Hz) , 124. 7 (d, J = 6. 3Hz) , 124. 5, 12 1. 5 (d, J = 2. 5Hz) , 12 1.0 (d, J =13. 8Hz), 120. 7 (d, J = 5. OHz), 22. I ； 19F NMR (CDCl3, 376MHz) : δ -129. 33 ； GC-MS(El, 70eV) :m/z(% ) = 262(34) [M+].
[0043] 實(shí)施例3
[0044]
[0045] 將 0.3mmol(E)-1-(2' -叔丁基乙炔基）-3-對(duì)甲苯基-2-烯丙酮（90.6mg)、 0. 6mmolN-氟吡啶三氟甲磺酸鹽（147. 6mg)和0. 015mmol CuCN(l. 35m g)粉加入到15mL厚 壁耐壓反應(yīng)管中，再加入3mL乙腈作溶劑。接著，于45°C下磁力攪拌2.5小時(shí)。冷卻至室溫 后，在反應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠（100-200目），并通過(guò)減壓蒸餾除去溶劑，再通過(guò)柱 色譜分離，以石油醚/二氯甲烷=5:1作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶 劑得到7-甲基-5-氟-IlH-苯并芴酮。該物質(zhì)為黃色固體，產(chǎn)率68%。
[0046] 表征數(shù)據(jù)：IR〇ffir，cnf1) : V = 1705(C = 0) JH NMR(500MHz，CDCl3) : δ 7. 9 7(s, 1Η), 7. 91 (d, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 88(s, 1H), 7. 81 (d, J = 8. OHz, 1H), 7. 77 (d, J = 7.5Hz，lH)，7.60(t，J = 7.5Hz，lH)，7.37(t，J = 7.0Hz，2H)，2.5