一種1,2,4-三唑[4,3-a]吡啶環(huán)的腙衍生物及其制備與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于腙類化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶環(huán) 的腙衍生物及其制備與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)如今，無論是在農(nóng)藥化學(xué)、醫(yī)療化學(xué)、高分子化學(xué)、配位化學(xué)，還是在工業(yè)化學(xué)領(lǐng) 域含氮雜環(huán)化合物的合成都是一重要方向。1，2, 4-三唑和吡啶類衍生物往往顯示廣泛和多 樣的活性。一些報道顯示稠雜環(huán)化合物通常具有單雜環(huán)的混合屬性。吡啶環(huán)并三唑環(huán)被證 明是合成新型活性化合物的一種好方法。此外，在新藥研發(fā)中腙衍生物也具有非常重要的 價值。腙衍生物表現(xiàn)出優(yōu)良的生物活性，例如，除草活性、抗菌活性和殺蟲活性。
[0003] 本發(fā)明基于之前研宄的基礎(chǔ)上提供了一種具有殺菌活性的含[1，2, 4]三唑 [4, 3-a]吡啶環(huán)的新型腙衍生物的制備方法與應(yīng)用技術(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明目的是提供一種具有殺菌活性的含[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶環(huán)的新型腙 衍化合物及其制備方法與應(yīng)用。
[0005] 所述的一種1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶環(huán)的腙衍生物的制備方法，其特征在于其結(jié) 構(gòu)式如（I)所示：
其中：R為亞乙基，苯亞乙基，2-羥基-4-甲氧基苯亞甲基，2-羥基苯亞甲基，3-硝基苯 亞甲基，5-氯-2-羥基苯亞甲基，5-溴-2-羥基苯亞甲基，1- (4-氟苯基）亞乙基，4-(二乙 氨基）-2-羥基苯亞甲基，4-(二甲氨基）-2-羥基苯亞甲基，呋喃-2-基亞甲基，3, 4, 5-三 甲氧基苯亞甲基，4-硝基苯亞甲基，2, 4-二氯苯亞甲基，2-甲基苯亞甲基或4-(三氟甲基） 苯亞甲基；R'為甲基或H。
[0006] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶環(huán)的腙衍生物的制備方法，其特征在于包括如下 步驟： 1) 在乙醇為溶劑條件下，2, 3-二氯吡啶與水合肼回流制得如式（II)所示的化合物 (II)； 2) 將步驟1)得到的化合物（II)和草酸二乙酯通過親核取代反應(yīng)合成得如式(III)所示 的化合物(ΠΙ)粗產(chǎn)物； 3) 將步驟2)得到的化合物(III)粗產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶純化后，與水合肼反應(yīng)得到如式(IV) 所示的化合物αν); 4)以乙醇為溶劑，將步驟3)得到的化合物(IV)與酮類或醛類化合物反應(yīng)獲得式（I)所 示的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶環(huán)的腙衍生物的制備方法； 制備過程如下所示：
[0007] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶環(huán)的腙衍生物的制備方法，其特征在于步驟3) 中重結(jié)晶溶劑為石油醚、乙酸乙酯、正己烷或乙醇中的一種或多種。
[0008] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶環(huán)的腙衍生物的制備方法，其特征在于所述的 2, 3-二氯吡啶，乙醇與水合肼的物質(zhì)的量之比為I :0. 8~1. 2 :3. 0~5. 0。
[0009] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶環(huán)的腙衍生物的制備方法，其特征在于化合物
[11] 與草酸二乙酯物質(zhì)的量之比為1:1. 0~1. 5。
[0010] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶環(huán)的腙衍生物的制備方法，其特征在于化合物 (III)與水合肼物質(zhì)的量之比為I: I. 5~2. 0。
[0011] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶環(huán)的腙衍生物的制備方法，其特征在于所述的化 合物(IV)與酮類或醛類化合物的物質(zhì)的量比為I :1. 3。
[0012] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶環(huán)的腙衍生物的制備方法在防治番茄細(xì)菌性斑 點病、黃瓜枯萎病、番前灰霉病中的應(yīng)用。
[0013] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在：本發(fā)明提供了一種1，2, 4-三唑 [4, 3-a]吡啶環(huán)的腙衍生物的制備方法及其制備方法和應(yīng)用，其原料簡單易得，制備方法簡 單、后處理方便，產(chǎn)品收率高，而且該化合物為具有殺菌活性，特別是針對番茄細(xì)菌性斑點 病、黃瓜枯萎病、番茄灰霉病等的防治具有良好的效果，為新農(nóng)藥的研發(fā)提供了基礎(chǔ)。
【具體實施方式】
[0014] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于 此： 本發(fā)明的含[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶環(huán)的腙類化合物（I)可以如下方法合成： 將2,3-二氯吡啶（7.50臟〇1)溶解在乙醇（3001^)中，然后逐滴加入水合肼（30臟〇1) 回流72 h，得到式（II)所示的3-氯-2-肼吡啶，式（II)所示的3-氯-2-肼吡啶（143mg， lmmol)與草酸二乙醋（Immol)在160°C下反應(yīng)6h，反應(yīng)完成后倒入碎冰中（40mL)形成沉 淀后過濾，得到如式(m)所示的化合物(m)粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物在乙醇中重結(jié)晶得到式（in) 化合物，式（III)化合物（20mmol)與水合肼（30mmol)在室溫下反應(yīng)24h得到式（IV)化合 物，最后，將化合物（IV)和酮類或醛類化合物以I :1. 3的摩爾比，在乙醇做溶劑下反應(yīng)制得 式（I)所示的目標(biāo)產(chǎn)物化合物（I )，該實施例中，所述的2, 3-二氯吡啶，乙醇與水合肼的物 質(zhì)的量之比為1 :〇. 8~1.2 :3. 0~5. O ;化合物（II)與草酸二乙酯物質(zhì)的量之比為1:1.0~1.5 ; 化合物(ΠΙ)與水合肼物質(zhì)的量之比為I: I. 5~2. O的上述限定范圍內(nèi)的任意投料比，都能得 到相同的技術(shù)效果。
[0015] 實施例1~17,通過改變酮類和醛類化合物，具體的酮類和醛類化合物如表1所示， 其它合成條件不改變。
[0016] 實施例1 8_氯-Ν'-(1-苯亞乙基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黃白色固體，產(chǎn) 率 95%，Ih-P-MOO = C^1HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: 2.51 (s，3H，CH3), 7.08(t， ^7.0Hz, 1H, Py), 7.46 (s, 3H, Ar), 7. 56 (d, ^7. 5Hz, 1H, Py), 7.94(s, 2H, Ar), 9. 38(d, ^7.0Hz, 1H, Py), 10.35(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 314(M+1) +. Elemental anal. For C15H12ClN5O (%), calculated: C, 57.42; H, 3.86; N, 22.32; found: C, 51. 65; H, 3. 76; N, 22. 71〇
[0017] 實施例2 8-氯-Ν'-亞乙基_[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黃白色晶體，產(chǎn)率93%， m-p.MOOaC^HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: 1.95(s, 3H，CH3), 7.24(t,歲7.2Hz， IH, Py), 7.82(d, ^7.3Hz, 1H, Py), 9. ll(d, ^7.0Hz, 1H, Py), 10.03(s, 1H, CH), II. 02(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 238(M+1)+. Elemental anal. For C9H8ClN5O (%), calculated: C，45.49; H，3.39; N，29.47; found: C，51.65; H，3.76; N，22.71。
[0018] 實施例3 8-氯-Ν'-(2-羥基-4-甲氧基苯亞甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼， 黃白色固體，產(chǎn)率 92%, m. P. >300。C; 1H NMR (DMS0-d6，500 ΜΗζ), δ： 3. 79 (s, 3H, OCH3), 6. 55 (t, J=9. 0Hz, 1H, Ar), 7. 25 (t, J=-I. 2Hz, 1H, Py), 7. 43 (d, ^8. 5Hz, IH, Py), 7.83(d, ^7. 3Hz, 1H, Ar), 8. 74(s, 1H, Ar), 9. 22 (d, ^7.0Hz, 1H, Py), II. 49(s, 1H, CH), 11.97(s, 1H, NH), 13.01(s, 1H, OH). MS (ESI), m/z: 346 (M+l) +. Elemental anal. For C15H12ClN5O3 (%), calculated: C, 52.11; H, 3.50; N, 20.26; found: C, 51.65; H, 3.76; N, 22. 71〇
[0019] 實施例4 8-氯-Ν'-(2-羥基苯亞甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黃白色固體， 產(chǎn)率 97%, m. P. >300。C; 1H NMR (DMS0-d6，500 ΜΗζ), δ ： 6. 92-6. 96 (m, 2H, Ar), 7. 23-7. 33 (m, 2H, Ar), 7. 54(t, /=7. 2Hz, 1H, Py), 7. 82(s, 1H, CH), 8. 28 (d, 1H, Py), 9.21(d, ^7.0Hz, 1H, Py), 11.13 (s, 1H, NH), 13. 10(s, 1H, OH). MS (ESI), m/z: 316 (M+l)+. Elemental anal. For C14H10ClN5O2 (%), calculated: C, 53.26; H, 3.19; N, 22.18; found: C, 51.65; H, 3.76; N, 22. 71〇
[0020] 實施例5 8-氯-Ν' - (3-硝基苯亞甲基）-[I，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黃白色固體，產(chǎn)率 94%，Ih-P-MOO = C^1HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: 7.28(m, 1H，Ar), 7.79-7.85(m， 2H, Ar), 8. 17(m, 1H, Py), 8. 31(m, 1H, Py), 8. 58 (s, 1H, CH), 8. 75(s, 1H, Ar), 9. 21(s, 1H, Py), 13.09(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 345(M+1)+. Elemental anal. For C14H9ClN6O3 (%), calculated: C, 48.78; H, 2.63; N, 24.38; found: C, 51.65; H, 3. 76; N, 22. 71 〇
[0021] 實施例6 8-氯-Ν'-(5-氯-2-羥基苯亞甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黃白 色固體，產(chǎn)率 92%，m.p. >3〇〇。C; 1H NMR (DMS0-d6，5〇0 ΜΗζ), δ： 6. 98 (d, ^8. 7Hz, 1H, Ar), 7. 28 (t, J=-I. 2Hz, 1H, Py), 7. 35 (d, ^8. 5Hz, 1H, Py), 7. 68 (s, 1H, Ar), 7.93(d, ^7.4Hz, 1H, Ar), 8.82 (s, 1H, CH), 9. 21(d, ^6.9Hz, 1H, Py), 11.05(s, 1H, NH), 13. 16(s, 1H, OH). MS (ESI), m/z: 350(M+1)+. Elemental anal. For C14H9Cl2N5O2 (%), calculated: C, 48.02; H, 2.59; Cl, 20.25; N, 20.00; found: C, 51. 65; H, 3. 76; N, 22. 71〇
[0022] 實施例7 8-氯-Ν' -(5-溴-2-羥基苯亞甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黃變 色固體，產(chǎn)率 91%，m.p.〉3〇〇〇C;1H NMR (DMS0-d6，5〇0 ΜΗζ), δ: 6.92(d,歲8·7Ηζ, 1Η, Ar), 7. 27 (t, J=-I. 2Hz, 1H, Py), 7. 45 (d, ^8. 5Hz, 1H, Py), 7. 80 (s, 1H, Ar), 7. 84(d, ^7. 4Hz, 1H, Ar), 8. 82 (s, 1H, CH), 9. 21(d, ^6. 9Hz, 1H, Py), 11. 10(s, 1H, NH), 13. 15(s, 1H, OH). MS (ESI), m/z: 350(M+1)+. Elemental anal. For C14H9Cl2N5O2 (%), calculated: C, 48.02; H, 2.59; Cl, 20.25; N, 20.00; found: C, 51. 65; H, 3. 76; N, 22. 71〇
[0023] 實施例8 8-氯-N'-(l-(4-氟苯基）亞乙基）-[l，2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-碳酰肼黃白色 固體，產(chǎn)率 98%, m. ρ· >300。C; 1H NMR (DMS0-d6，500 ΜΗζ), δ ： 2. 47 (s, 3H, CH3), 7. 05-7. 13 (m, 3H, Ar and Py), 7. 54(t, ^7. 2Hz, 1H, Py), 7. 90-7. 93 (m, 2H, Ar), 9. 35(d, ^6.9Hz, 1H, Py), 10.31(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 332(M+1)+. Elemental anal. For C15H11ClFN5O (%), calculated: C, 54.31; H, 3.34; N, 21.11; found: C, 51. 65; H, 3. 76; N, 22. 71〇
[0024] 實施例9 8-氯-Ν'-(4-(二乙氨基）-2-羥基苯亞甲基）-[1,2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰 肼黃白色固體，產(chǎn)率 90%, In-P-MOOaC^1HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: L 18-1. 25(m， 6H, 2CH3), 3. 36-3. 42 (m, 4H, 2CH2), 6. 62 (m, 2H, Ar), 7. 03-7. 10 (m, 2H, Py and Ar), 7. 52(d, ^7. 2Hz, 1H, Py), 8. 25 (s, 1H, Ar), 8. 45 (s, 1H, CH), 9. 34(d, J=7.mz, 1H, Py), 10. 22(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 387(M+1)+. Elemental anal. For C