（DBU)、嗎啉等；作為堿金屬醇鹽，可例示：叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等；作 為堿金屬氫化物，可例示：氫化鈉、氫化鉀等。這些堿的使用量需要相對(duì)于化合物（3)為I. 0 倍摩爾量以上，通常使用20倍摩爾量以下。優(yōu)選為1.2~15倍摩爾量。其中，在有機(jī)胺類 的情況下，也可以用作溶劑。在將有機(jī)胺類用作堿及溶劑的情況下，其使用量通常相對(duì)于化 合物（3)的重量在1倍容量以上且100倍容量以下的范圍。優(yōu)選在2倍容量以上且50倍 容量以下的范圍。
[0079] 在本發(fā)明的制造方法中，化合物（1)的合成反應(yīng)通常在_50°C以上且使用的溶劑 的沸點(diǎn)以下的范圍內(nèi)實(shí)施，從原料或反應(yīng)中間體、及生成物的分解抑制的理由考慮，優(yōu)選 在-20~40°C下進(jìn)行。另外，反應(yīng)時(shí)間通常為1~100小時(shí)，根據(jù)上述理由，優(yōu)選為2~50 小時(shí)。另外，自然也可以通過(guò)薄層色譜法（TLC)、高效液相色譜法（HPLC)等分析方法確認(rèn)該 反應(yīng)的經(jīng)時(shí)變化，從而調(diào)整反應(yīng)時(shí)間。
[0080] 在本發(fā)明的制造方法中，可以利用通常在有機(jī)反應(yīng)中常用的公知的后處理法，例 如PH調(diào)節(jié)、萃取、分液、清洗、濃縮、精制等操作從反應(yīng)后的混合物中分離目標(biāo)化合物（1)。
[0081] 另外，也可以不按照上述本發(fā)明的制造方法，且不以式（3)的還原型輔酶Qltl為原 料來(lái)制造化合物（1)。作為其方法沒(méi)有特別限定，例如可以舉出如下等方法：首先向氫醌 骨架導(dǎo)入式（2)所示的烷氧基羰基，然后根據(jù)日本特開昭48-85546號(hào)公報(bào)或日本特公昭 62-31700號(hào)公報(bào)中記載的方法合成類異戊二烯鏈；或如特開昭56-123927號(hào)公報(bào)中所記載 那樣的利用從鄰位向間位的轉(zhuǎn)變。
[0082] 進(jìn)而，以結(jié)晶形態(tài)獲得上述化合物（1)也是本發(fā)明的制造方法的優(yōu)選實(shí)施方式之 一。在本發(fā)明的制造方法中，結(jié)晶形態(tài)的化合物⑴可以通過(guò)例如在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中處 理化合物（1)而得到。結(jié)晶化工序中所使用的化合物（1)的形態(tài)沒(méi)有特別限定，可以為熔 液或溶液等液體形態(tài)、或固體形態(tài)中的任意一種。具體而言，根據(jù)需要將這些形態(tài)的化合物 (1)溶解在有機(jī)溶劑中，冷卻濃縮該溶液，并進(jìn)行不良溶劑添加處理等，由此，可以使化合物 (1)結(jié)晶。將化合物（1)溶解在有機(jī)溶劑中時(shí)，可以在至所使用有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)的范圍內(nèi)進(jìn) 行加熱。在本發(fā)明的制造方法中，作為結(jié)晶化工序中所使用的上述有機(jī)溶劑，可以單獨(dú)使用 腈類、醇類、脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、醚類、酯類等，或?qū)⑵浠旌匣蚪M合使用。在 此，這些腈類、醇類、脂肪族烴類、芳香族烴類、鹵化烴類、醚類、酯類等的具體例與作為可用 于上述反應(yīng)時(shí)的溶劑所例示的物質(zhì)相同。在這些有機(jī)溶劑中，優(yōu)選單獨(dú)使用乙腈、丙腈等腈 類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等醇類；己烷、庚烷、辛烷等脂肪族烴類；苯、甲苯、氯苯等芳 香族烴類；二氯甲烷等??化烴類、四氫呋喃等醚類；醋酸乙酯等酯類等，或?qū)⑵浠旌匣蛘呓M 合使用。在通過(guò)冷卻和/或濃縮進(jìn)行結(jié)晶化的情況下，作為使用的有機(jī)溶劑，特別優(yōu)選腈類 或醇類，最優(yōu)選為乙腈或乙醇。需要說(shuō)明的是，這些特別優(yōu)選的有機(jī)溶劑的使用量為全部溶 劑的50重量％以上，優(yōu)選為80重量％以上，特別優(yōu)選為100重量％。結(jié)晶化時(shí)使用的有機(jī) 溶劑的量只要基于化合物（1)相對(duì)于使用的有機(jī)溶劑的溶解度適宜設(shè)定即可，通常，相對(duì) 于化合物（1)為1~200倍重量，優(yōu)選為5~150倍重量。在結(jié)晶化時(shí)進(jìn)行冷卻的情況下， 該冷卻通常在-80~KTC的范圍內(nèi)進(jìn)行。結(jié)晶化可以在靜置狀態(tài)進(jìn)行，也可以在攪拌狀態(tài) 進(jìn)行。需要說(shuō)明的是，可以通過(guò)添加晶種促進(jìn)結(jié)晶化。結(jié)晶化后的化合物（1)可以通過(guò)一 般的固液分離方法以結(jié)晶的形式分離。
[0083] 本發(fā)明的還原型輔酶Qltl衍生物可以根據(jù)需要進(jìn)行制劑化。其劑型沒(méi)有特別限定， 可以為口服劑，或者直接涂抹在皮膚上。作為口服劑，例如可以為粉末劑，可以加入粘合劑 制成顆粒劑，也可以將粉末劑或者顆粒劑裝入膠囊制成膠囊劑。另外，也可以根據(jù)需要將本 發(fā)明的還原型輔酶0 1(1衍生物與賦形劑等混合而制成片劑。
[0084] 另外，也可以向本發(fā)明的還原型輔酶Qltl衍生物中加入天然油、油狀高級(jí)脂肪酸、 高級(jí)脂肪酸甘油單酯、高級(jí)脂肪酸甘油二酯、中鏈脂肪酸甘油三酯（MCT)、表面活性劑或它 們的混合物等，在油狀下填充，從而制成軟膠囊劑。在該情況下，也可以使用以明膠為主體 的膠囊或以其它水溶性高分子物質(zhì)為主體的膠囊等。另外，這樣的膠囊也可以包含微膠囊。 或者，也可以形成為液態(tài)，從而制成飲料劑。
[0085] 也可以根據(jù)需要通過(guò)常規(guī)方法向本發(fā)明的還原型輔酶Qltl衍生物中適宜混合添加 其它載體（制劑材料）。作為這樣的物質(zhì)，沒(méi)有特別限定，例如可以舉出：賦形劑、崩解劑、 潤(rùn)滑劑、粘合劑、抗氧化劑、著色劑、抗凝聚劑、吸收促進(jìn)劑、溶解輔助劑、穩(wěn)定化劑等。
[0086] 作為上述賦形劑，沒(méi)有特別限定，例如可以舉出：白糖、乳糖、葡萄糖、玉米淀粉 (玉米淀粉）、甘露醇、結(jié)晶纖維素、磷酸鈣、硫酸鈣等。作為上述崩解劑，沒(méi)有特別限定，例 如可以舉出：淀粉、瓊脂、檸檬酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈉、糊精、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素、黃 蓍膠、褐藻酸等。
[0087] 作為上述潤(rùn)滑劑，沒(méi)有特別限定，例如可以舉出：滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇、二氧 化硅、氫化植物油等。作為上述粘合劑，沒(méi)有特別限定，例如可以舉出：乙基纖維素、甲基纖 維素、羥基丙基甲基纖維素、黃蓍膠、紫膠、明膠、普魯蘭、阿拉伯樹膠、聚乙烯基吡咯烷酮、 聚乙烯基醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、山梨糖醇等。
[0088] 作為上述抗氧化劑，沒(méi)有特別限定，例如可以舉出：抗壞血酸、生育酚、維生素 Α、 β -胡蘿卜素、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、檸檬酸等。
[0089] 作為上述著色劑，沒(méi)有特別限定，例如可以使用允許添加在醫(yī)藥品中的物質(zhì)等。
[0090] 作為上述抗凝聚劑，沒(méi)有特別限定，例如可以舉出：硬脂酸、滑石、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、 含水二氧化硅酸等。
[0091] 作為上述吸收促進(jìn)劑，沒(méi)有特別限定，例如可以舉出：高級(jí)醇類、高級(jí)脂肪酸類、甘 油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪 酸酯等表面活性劑等。
[0092] 作為上述溶解輔助劑，沒(méi)有特別限定，例如可以舉出：富馬酸、琥珀酸、蘋果酸等有 機(jī)酸等。作為上述穩(wěn)定化劑，沒(méi)有特別限定，例如可以舉出：苯甲酸、苯甲酸鈉、對(duì)羥基苯甲 酸、蜂蠟、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素等。
[0093] 在直接涂抹在皮膚上的情況下，劑型沒(méi)有特別限定，例如可以舉出：將上述藥物溶 解或混合分散在適當(dāng)?shù)幕鶆┲校纬伤獱?、膏狀、果凍狀、凝膠狀、乳液狀、液態(tài)的形狀而獲 得的劑型（軟膏劑、搽劑、洗劑、霜?jiǎng)?、噴霧劑等）；將上述藥物溶解或混合分散在基劑中并 在支撐體上延展而獲得的劑型（巴布劑等）；將上述藥物溶解或混合分散在粘接劑中并在 支撐體上延展而獲得的劑型（膏藥劑、膠帶劑等）等。作為基材及粘接劑，可以根據(jù)需要在 不損害本發(fā)明效果的范圍內(nèi)使用通常用于醫(yī)藥品及化妝品等中的基材。
[0094] 也可以根據(jù)需要在本發(fā)明的還原型輔酶Qltl衍生物中進(jìn)一步共存例如表面活性 劑、色素、香料及還原型輔酶Q ltl衍生物以外的活性成分等，沒(méi)有特別限制。
[0095] 作為上述表面活性劑，沒(méi)有特別限定，例如可以舉出：甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸 酯、有機(jī)酸單甘油酯、山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、縮 合蓖麻酸甘油酯、皂苷、磷脂等。
[0096] 作為上述甘油脂肪酸醋，沒(méi)有特別限制，例如可以舉出：甘油的聚合度為1~10， 脂肪酸的碳原子數(shù)分別為6~18的甘油脂肪酸酯等。作為構(gòu)成甘油脂肪酸酯的脂肪酸殘 基，沒(méi)有特別限制，可以優(yōu)選使用脂肪酸的碳原子數(shù)分別為6~18的殘基，例如可以舉出： 辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸等。
[0097] 作為上述蔗糖脂肪酸酯，沒(méi)有特別限制，可以舉出：在蔗糖的一個(gè)以上羥基上酯鍵 合碳原子數(shù)分別為6~22的脂肪酸而成的脂肪酸酯，具體而言，可以舉出：蔗糖月桂酸酯、 蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖山崳酸酯、蔗糖芥酸酯 等。
[0098] 作為上述山梨糖醇脂肪酸酯，沒(méi)有特別限制，可以舉出：在山梨糖醇的一個(gè)以上羥 基上酯鍵合碳原子數(shù)分別為6~18的脂肪酸而成的脂肪酸酯，具體而言，可以舉出：山梨糖 醇單月桂酸酯、山梨糖醇單棕櫚酸酯、山梨糖醇單硬脂酸酯、山梨糖醇單油酸酯等。
[0099] 作為上述聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸醋，沒(méi)有特別限制，例如可以舉出：加成有6摩 爾~20摩爾的環(huán)氧乙烷鏈的聚氧乙烯山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單硬脂酸 酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇三油酸 醋等。
[0100] 作為上述聚甘油縮合蓖麻酸酯，沒(méi)有特別限制，例如可以舉出：聚甘油的平均聚合 度為2~10,聚蓖麻酸的平均縮合度（蓖麻酸平均縮合數(shù)）為2~4的蓖麻酸酯，具體而 言，可以舉出：四甘油縮合蓖麻酸酯、五甘油縮合蓖麻酸酯、六甘油縮合蓖麻酸酯等。
[0101] 作為上述丙二醇脂肪酸酯，不論單酯、二酯均可使用。作為構(gòu)成丙二醇脂肪酸酯的 脂肪酸殘基，沒(méi)有特別限制，可以優(yōu)選使用脂肪酸的碳原子數(shù)為6~18的脂肪酸酯，具體而 言，可以舉出：辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻 酸等。
[0102] 作為上述磷脂，沒(méi)有特別限制，例如可以舉出：蛋黃卵磷脂、精制大豆卵磷脂、磷脂 酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、神經(jīng)鞘磷脂、雙十六烷基磷酸、硬脂酰胺、磷脂酰甘 油、磷脂酸、磷脂酰肌醇胺、心肌磷脂、神經(jīng)酰胺磷?；掖及贰⑸窠?jīng)酰胺磷?；视汀⒓八?們的混合物等。自然也可以使用實(shí)施氫化、酶解等加工后的磷脂。從提高還原型輔酶Q ltl衍 生物的吸收性的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選使用酶解后的磷脂。
[0103] 作為上述皂苷，沒(méi)有特別限制，可以舉出：槐樹皂苷、皂樹皂苷、精制大豆皂苷、絲 蘭皂苷等。
[0104] 作為上述色素，沒(méi)有特別限制，例如可以舉出：氧化鈦、合成色素、氧化鐵紅色素、 焦油色素等。
[0105] 作為上述香料，沒(méi)有特別限制，可以舉出：橙油、辣椒油、芥末油、大蒜油、香芹籽 油、丁香油、桂皮油、可可萃取物、咖啡豆萃取物、生姜油、綠薄荷油、芹菜籽油、百里香油、洋 蔥油、肉豆蔻油、香菜籽油、薄荷油、香草萃取物、茴香油、唇萼薄荷油、胡椒薄荷油、桉樹油、 檸檬油、玫瑰油、迷迭香油、杏仁油、香旱芹油、八角油、香樹油、當(dāng)歸根油、麝葵子油、龍蒿、 牛至油、鳶尾根油、乳香油、肉桂油、苦香樹油、依蘭油、洋甘菊油、菖蒲油、小豆蔻油、胡蘿卜 籽油、蓽澄油、孜然油、柚子油、桂葉油、杜松油、胡椒油、木香根油、白蘭地香油、苦配巴油、 香菜油、紫蘇油、麝香、杜松子油、八角茴香油、鼠尾草油、歐洲薄荷油、天竺葵油、紅桔油、蒔 蘿油、橙花油、吐魯香脂油、羅勒油、樺木油、廣藿香油、玫瑰草油、甘椒油、橙葉油、月桂葉 油、佛手柑油、秘魯香膠油、安息香樹膠、玫瑰木油、啤酒花油、波羅尼油、馬郁蘭油、橘皮油、 桃金娘油、柚子香料、萊姆油、熏衣類油、薰衣草油、蕓香油、檸檬草油、蘑菇香精、獨(dú)活草油、 月桂葉油、苦艾油等。
[0106] 上述物質(zhì)也可以承擔(dān)多種作用。例如可以使淀粉承擔(dān)賦形劑和崩解劑的作用。
[0107] 在含有本發(fā)明的還原型輔酶Qltl衍生物的制劑中，也可以同時(shí)含有其它營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化 成分。作為營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化成分，沒(méi)有特別限定，例如優(yōu)選肌氨酸、?；撬?、維生素 B1、維生素 B衍 生物或氨基酸等。上述物質(zhì)可以單獨(dú)使用，也可以混合兩種以上。通過(guò)將本發(fā)明的還原型 輔酶Qltl衍生物和這些成分混合，可進(jìn)一步期待相加或者協(xié)同效應(yīng)。
[0108] 在含有本發(fā)明的還原型輔酶0