3Η)
[0162] 進而，對得到的結(jié)晶進行粉末X射線衍射測定。將結(jié)果示于表5。
[0163] [表 5]
[0164] 碳酸二苯酯衍生物的粉末X射線衍射圖譜數(shù)據(jù)
[0165]

[0166] 實施例6 :1, 4位的羥基^正丁氣羰基化的還原塑輔酶碳酸二lH丁酷衍牛 物）
[0167] 在燒瓶中量取還原型輔酶Qltl結(jié)晶2g，進行氮取代后，加入吡啶20ml并溶解，再次 進行氮取代，然后，在室溫下滴加氯甲酸正丁酯，一邊利用TLC確認反應進行，一邊繼續(xù)添 加氯甲酸正丁酯至未反應的還原型輔酶Q ltl、反應中間體消失。結(jié)果，添加的氯甲酸正丁酯 為0.75ml。向反應液中加入己烷50ml進行稀釋，過濾析出的吡啶鹽酸鹽。向濾液中加入 純凈水40ml進行分液，由此，將目標物萃取至有機層，利用40ml的己烷對分離的水層再次 進行兩次萃取。利用40ml的純凈水對合并的有機層進行清洗，利用硫酸鈉干燥后，過濾、濃 縮、真空干燥，得到碳酸二正丁酯衍生物的粗制物。利用硅膠柱色譜法對得到的碳酸二正丁 酯衍生物的粗制物進行精制（己烷：醋酸乙酯=19 :1~9 :1)，得到碳酸二正丁酯衍生物 (I. 2g)。在冷藏條件下為結(jié)晶形態(tài)，在室溫下為油狀。
[0168] 1H-NMR(CDCIs) δ ：5. 05-5. 15 (m, 9H) ；5. 01 (t, J = 6. 2Hz, 1H) ；4. 28 (t, J =6.5Hz,2H) ；4. 25(t,J = 6. 5Hz, 2H) ；3. 86(s,6H) ；3. 27(d, J = 6. 2Hz, 2H)； I. 92-2. 12(m, 39H) ；1.73(m, 7H) ；1.68(s, 3H) ； I. 55-1. 61 (m, 27H) ； I. 38-1. 49 (m, 4H)； 0. 93-0. 99 (m, 6H)
[0169] 實施例7 :1位或4位的羥基之一被異丁氣基羰基化的還原塑輔酶(碳酸單異丁 酷衍牛物）
[0170] 在燒瓶中量取還原型輔酶Qltl結(jié)晶20g，進行氮取代后，加入正己烷200ml和吡啶 2〇g并溶解。在冰冷下滴加氯甲酸異丁酯，一邊利用TLC確認反應進行，一邊繼續(xù)添加氯甲 酸異丁酯至未反應的還原型輔酶Q ltl消失。結(jié)果，添加的氯甲酸異丁酯為12. 8g。將反應液 加入于200ml冰水中，得到有機層。利用純凈水100mL對有機層進行兩次清洗，利用硫酸鈉 干燥后，過濾、濃縮、真空干燥，得到碳酸單異丁酯衍生物的粗制物。利用硅膠柱色譜法（己 烷：醋酸乙酯=20 :1)對得到的碳酸單異丁酯衍生物的粗制物進行精制，得到1位或4位分 別被異丁氧基羰基化的碳酸單異丁酯衍生物。
[0171] 1H-匪R(CDC13) δ :5. 69(s，1H) ;5· 05-5. 14(m，10H) ;4· 06(d，J = 6. 9Hz，2H); 3. 92(s,3H) ；3.85(s, 3H) ；3. 34(d, J = 6. 9Hz, 2H) ； I. 90-2. 12 (m, 39H) ；1.76(s,3H)； 1. 68 (s, 3H) ； I. 52-1. 63 (m, 28H) ； I. 00 (d, J = 6. 9Hz, 6H)
[0172] 1H-NMR(CDCIs) δ ：5. 72 (s, 1H) ；5. 05-5. 14 (m, 9H) ；5. 01 (m, 1H) ；4. 03 (d, J =6.9Hz,2H) ；3.92(s,3H) ；3.85(s,3H) ；3.25(d, J = 6. 2Hz, 2H) ；2. 15(s,3H)； I. 90-2. 11 (m, 36H) ； I. 73 (s, 3H) ； I. 68 (s, 3H) ； I. 52-1. 63 (m, 28H) ；0. 99 (d, J = 6. 9Hz, 6H)
[0173] 實施例8
[0174] 通過與實施例2相同的方法得到碳酸二異丙酯衍生物的粗制物。向得到的碳酸二 異丙酯衍生物的粗制物1.0 g中加入醋酸乙酯5g和乙腈45g，在50°C下溶解之后，緩冷至 20°C并添加晶種。進而，緩冷至-KTC以促進結(jié)晶化，然后，在5°C下進行熟化。對得到的白 色針狀結(jié)晶進行過濾、真空干燥，得到結(jié)晶形態(tài)的碳酸二丙酯衍生物650mg。
[0175] 對得到的結(jié)晶進行粉末X射線衍射測定，結(jié)果與實施例2的粉末X射線衍射測定 結(jié)果沒有差異，為相同形態(tài)的結(jié)晶。
[0176] 參考例I :1, 4位的羥基均被乙?；倪€原塑輔酶Q^(雙乙酰基衍牛物）
[0177] 在燒瓶中量取還原型輔酶Qltl結(jié)晶10g，進行氮取代后，加入吡啶50ml并溶解，再次 進行氮取代，然后，在室溫下滴加醋酸酐3ml。攪拌3小時之后，向反應液中加入己烷100mL 進行稀釋，加入到100mL的冰水中使反應停止。分離有機層之后，利用100mL的己烷再次對 分離的水層進行萃取。利用100mL的純凈水對合并的有機層進行兩次清洗，利用硫酸鈉干 燥后，過濾、濃縮、真空干燥，得到雙乙?；苌锏拇种莆?。向得到的雙乙?；苌锏拇?制物中加入乙醇400ml，在55°C下溶解后，進行緩冷。對得到的乳白色固體進行過濾、真空 干燥，得到雙乙?；苌铮?. 3g)。
[0178] 熔點 42_44°C
[0179] 1H-NMR(CDCIs) δ :5. 04-5. 14 (m，9H) ;4· 98 (t，J = 6. 1Hz，1H) ;3· 83 (s+s，6H); 3. 21(d, J = 6. 6Hz, 2H) ；2. 35(s, 3H) ；2. 31(s, 3H) ；I. 92-2. 10(m, 39H)；
[0180] 1.73(s, 3H) ；1.68(s, 3H) ；1. 52-1. 65 (m, 27H)
[0181] 實施例9
[0182] 對7周齡的雄性Spregue-Dawley大鼠（提供源：日本SLC株式會社）分別口服給 藥57. 8 ymol/kg(以還原型輔酶Qltl換算計為50mg/kg)實施例3、4、5中得到的還原型輔酶 Qltl的衍生物及作為對照的原料還原型輔酶Q 1(|。給藥各試樣1、2、4、8及24小時之后，從各 大鼠采集血液。對采集的血液進行離心分離，得到血漿。然后，對血漿中的還原型輔酶Q iq 進行氧化處理，及對氧化型輔酶Qltl進行萃取處理，使用HPLC測定血漿中的總輔酶Q 1(|濃度 作為氧化型輔酶Q1(l。
[0183] 作為其結(jié)果，如下述表6所示，與還原型輔酶Qltl相比，本發(fā)明的還原型輔酶Q 1Q的 衍生物顯示較高的血藥濃度曲線下面積（下面，表示為AUC)，可以確認口服吸收性優(yōu)異（在 下表中，各衍生物的AUC以相對值表示，該相對值為將攝取還原型輔酶Q ltl時的AUC( μ g/ mL · hr)設為100時的相對值）。
[0184] [表 6]
[0185]
[0186] 比較例1
[0187] 向7周齡的雄性Spregue-Dawley大鼠（提供源：日本SLC株式會社）分別口服給 藥57. 8 ymol/kg(以還原型輔酶Qltl換算計為50mg/kg)參考例1中得到的還原型輔酶Q 1(| 的衍生物及作為對照原料的還原型輔酶Qltl。給藥各試樣1、2、4、8及24小時后，從各大鼠 采集血液。對采集的血液進行離心分離，得到血漿。然后，對血漿中的還原型輔酶Q ltl進行 氧化處理，及對氧化型輔酶Qltl進行萃取處理，使用HPLC測定血漿中的總輔酶Q 1(|濃度作為 氧化型輔酶Q1(l。
[0188] 其結(jié)果，如下述表7所示，參考例1的雙乙酰基衍生物的AUC低于還原型輔酶Q1q， 可以確認通過乙?；诜招越档停p乙?；苌锏腁UC以相對值表示，該相對值 為將攝取還原型輔酶Q ltl時的AUC設為100時的相對值）。
[0189] [表 7]
[0190]
[0191] 工業(yè)實用性
[0192] 本發(fā)明的還原型輔酶Qltl衍生物可以用于健康食品及保健功能食品（特定保健用 食品、營養(yǎng)功能食品）等食品及飲品、或醫(yī)藥品、醫(yī)藥部外用品、化妝品等。
【主權項】
1. 一種還原型輔酶Q K1衍生物，其由下述式（1)表示，R1、!?2分別獨立地為H或下述式（2)所示的烷氧基羰基，且R\R2中的至少一個為下述 式（2)所不的烷氧基幾基，上述式（2)中，R3為碳原子數(shù)1~20且任選被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、碳原子數(shù) 6~20且任選被取代的芳基、或者碳原子數(shù)4~20且任選被取代的雜芳基，其中，在R3為 被聚乙二醇取代的基團的情況下，該聚乙二醇的分子量為300以下。2. 根據(jù)權利要求1所述的還原型輔酶Q 1(|衍生物，其中，R 3為碳原子數(shù)1~6的直鏈、 支鏈或環(huán)狀烷基、或者碳原子數(shù)6~10的芳基。3. 根據(jù)權利要求1或2所述的還原型輔酶Q 1(|衍生物，其中，R 1和R2相同。4. 一種還原型輔酶Qltl衍生物的結(jié)晶，其由下述式（1)表示，R1、!?2分別獨立地為H或下述式（2)所示的烷氧基羰基，且R\R2中的至少一個為下述 式（2)所不的烷氧基幾基，上述式（2)中，R3為碳原子數(shù)1~20且任選被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、碳原子數(shù) 6~20且任選被取代的芳基、或者碳原子數(shù)4~20且任選被取代的雜芳基，其中，在R3為 被聚乙二醇取代的基團的情況下，該聚乙二醇的分子量為300以下。5. 根據(jù)權利要求4所述的還原型輔酶Q 1(|衍生物的結(jié)晶，其中，R 3為碳原子數(shù)2~6的 直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、或者碳原子數(shù)6~10的芳基。6. 根據(jù)權利要求4所述的還原型輔酶Q 1(|衍生物的結(jié)晶，其中，R3為乙基、異丙基、異丁 基、環(huán)戊基或苯基。7. 根據(jù)權利要求4~6中任一項所述的還原型輔酶Q 1(|衍生物的結(jié)晶，其中，R1和R2相 同。8. 權利要求1~3中任一項所述的還原型輔酶Q 1(|衍生物的制造方法，該方法包括：在 堿存在下，使下述式（3)所示的還原型輔酶Qltl與烷氧基羰基化劑反應，〇9. 根據(jù)權利要求8所述的制造方法，其包括在有機溶劑中進行結(jié)晶化的工序。10. 根據(jù)權利要求9所述的制造方法，其中，有機溶劑為選自腈類，醇類、脂肪族烴類、 芳香族烴類、鹵代烴類、醚類及酯類中的一種以上有機溶劑。11. 根據(jù)權利要求9所述的制造方法，其中，有機溶劑為腈類和/或醇類。12. 根據(jù)權利要求10所述的制造方法，其中，有機溶劑為腈類。13. 根據(jù)權利要求12所述的制造方法，其中，腈類為乙腈。14. 根據(jù)權利要求10所述的制造方法，其中，有機溶劑為醇類。15. 根據(jù)權利要求14所述的制造方法，其中，醇類為乙醇。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種下述式(1)所示的還原型輔酶Q10衍生物。R1、R2分別獨立地為H或所述式(2)所示的烷氧基羰基，至少一者為所述式(2)所示的烷氧基羰基。在所述式(2)中，R3為碳原子數(shù)1～20且任選被取代的直鏈、支鏈或者環(huán)狀烷基、碳原子數(shù)6～20且任選被取代的芳基或碳原子數(shù)4～20且任選被取代的雜芳基。其中，在R3為被聚乙二醇取代的基團的情況下，該聚乙二醇的分子量為300以下。
【IPC分類】C07C69/96, C07C68/08, C07C68/02
【公開號】CN104903289
【申請?zhí)枴緾N201380063149
【發(fā)明人】古賀照義, 岡本能久, 山口貴生
【申請人】株式會社鐘化
【公開日】2015年9月9日
【申請日】2013年12月2日
【公告號】US20150307440, WO2014087972A1