110] p和s獨立地代表一個從0至3的整數(shù)，其中p和s的總和最小應該是2,并且當 p = 0或s = 0時，標記有*的碳原子直接連接至W ;
[0111]R2°和R21獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、羥基、Ci-Q烷基、（：3-(：7環(huán)烷 基、CF3、0CH 3、0CF#P 鹵素；
[0112] R22選自下組，該組由以下各項組成：氫、羥基、C「C6烷基、C 3-(：7環(huán)烷基、CF3、0CH3、 OCFjP鹵素；R22附接至一個不是N的Z上；
[0113] W選自下組，該組由以下各項組成：S0、S02、S、C、0和N，其中這個C或N可任選地 被一個或多個R 23取代；
[0114] R23選自下組，該組由以下各項組成：氫、羥基、C「C6烷基、（： 3_(：7環(huán)烷基、（：「(：6烷 基-妒4、5〇 2妒4、5〇2叭1?24)2、芳基、雜芳基、(：（=〇)(? 24、(《24、(：（ = 〇)1?24、(：（ = 〇0〇?24)2、〇(：(= 0)N(R24)2、P( = 0)-(0_C1-C6d^S)2、N(R24) 2、NR25C( = 0)0R24、NR25C( = 0)N(R24)2NR25S02R24 以及包含一個氧原子的4至6元飽和環(huán)，其中這些Ci-C；烷基、C 3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基 中的任何一個可任選地被一個或多個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、 oh、cn、och3;
[0115] R24選自下組：氫、0H、鹵素、C「C6烷基、(： 3-(：7環(huán)烷基、C( = 0)(：「(；烷基、C( = 0) c3-c7環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芐基、和包含一個氧原子的4至6元飽和環(huán)，其中這些C ^(^烷 基、（：3-(：7環(huán)烷基、C( = 烷基、C( = 0)C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芐基中的任何一 個可任選地被一個或多個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、CF3、0H、CN、 0CH3、0C ( = 0) CH3以及被至少一個CN取代的C「C3烷基；
[0116] R25選自下組，該組由以下各項組成：氫和Ci-Q烷基；
[0117] 芳基代表苯基或萘基；
[0118] 雜芳基代表單環(huán)的包含一個或多個雜原子的5至6元芳香雜環(huán)，該一個或多個雜 原子各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：〇、S和N;或二環(huán)的包含一個或多個雜原 子的8至12元芳香雜環(huán)，該一個或多個雜原子各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成： 0、S 和 N;
[0119] 其條件是Het不滿足化學式d (x)
[0120]
[0121] 或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物。
[0122] 在一個實施例中，本發(fā)明涉及具有化學式（RI)的化合物
[0123]
[0124] 或其任何立體異構形式，其中
[0125]Het是具有以下化學式（a)、（b)、（c)、（d)中任一個的一個雜環(huán)：
[0126]
[0127] 每個X獨立地是C或N;其條件是至少兩個X是C;
[0128] Rla、Rla、R1?；騌 ld各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：H、鹵素、C「C6烷基、 CrQ烷氧基、CF 3和0CF 3;
[0129] 當所連接的X是N時，尺^或尺^不存在；
[0130]每個 R2 是-(CR8R9) ^-R10;
[0131] m是一個從2至6的整數(shù)；
[0132] 每個R3是H、鹵素或C「C6烷基；
[0133] R8和R9各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：11和Ci-Q烷基；
[0134] 每個R1(l獨立地選自下組，該組由以下各項組成：H、鹵素、0H、CN、CF 2H、CF3、(^-(：6烷 基、(：3-(： 7環(huán)烷基、C( = 0)NR8R9、C( = 0)0R8、和 S02R8;
[0135] 每個Z獨立地是C或N，其條件是至少兩個Z是C ;
[0136] Q和V各自獨立地代表CR20R21;
[0137] p和s獨立地代表從0至3的整數(shù)，其中p和s的總和最小應該是2,并且當p = 0或s = 0時，標記有*的碳原子直接連接至W ;
[0138] R2°和 R21 是氫；
[0139] R22選自下組，該組由以下各項組成：氫、羥基、(：「(；烷基、0?3、001 3、00&和鹵素；
[0140] W選自下組，該組由以下各項組成：S02、C、0和N，其中這個C或N可任選地被一個 或多個R 23取代；
[0141] R23選自下組，該組由以下各項組成：氫、羥基、C「C6烷基、（： 3_(：7環(huán)烷基、（：「(：6烷 基-妒4、5〇 2妒4、5〇2叭1?24)2、芳基、雜芳基、(：（=〇)(? 24、(《24、(：（ = 〇)1?24、(：（ = 〇0〇?24)2、〇(：(= 0)N(R24)2、P( = 0)-(0_C1-C6d^S)2、N(R24) 2、NR25C( = 0)0R24、NR25C( = 0)N(R24)2NR25S02R24 以及包含一個氧原子的4至6元飽和環(huán)，其中這些Ci-C；烷基、C 3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基 中的任何一個可任選地被一個或多個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、 oh、cn、och3;
[0142] R24選自下組：氫、0H、鹵素、C「C6烷基、(： 3_(：7環(huán)烷基、C( = 0)(：「(；烷基、C( = 0) c3-c7環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芐基、和包含一個氧原子的4至6元飽和環(huán)，其中此類C ^(^烷 基、（：3-(：7環(huán)烷基、C( = 0)(^-(：6烷基、C( = 0)C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芐基中的任何一 個可任選地被一個或多個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、CF 3、0H、CN、 0CH3、0C ( = 0) CH3以及被至少一個CN取代的C「C3烷基；
[0143] R25選自下組，該組由以下各項組成：氫和Ci-Q烷基；
[0144] 芳基代表苯基或萘基；
[0145] 雜芳基是呋喃基、苯硫基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、或苯并咪唑 基；
[0146] 或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物。
[0147] 根據(jù)本發(fā)明的化合物RI的實施例分別由化學式Ia、Ib、Ic和Id代表。
[0148]
[0149] 在一個實施例中，1^獨立地選自下組，該組由以下各項組成：H、鹵素、CfC；烷基、 C 3_C7環(huán)烷基、C「C6烷氧基、N(R6)2、C0(R 7)、CH2NH2、CH20H、C( = N0H)NH2、C( = N0CH3)NH2、 c( =nh)nh2、cf3 和ocf3
[0150] 優(yōu)選地，在此定義的任何一個實施例中，Het不滿足化學式d(x)
[0151]
[0152] 其中R2是如在此在任何一個實施例中定義的。
[0153] 在一個甚至更優(yōu)選的實施例中，Het不滿足化學式d(y)
[0154]
[0155] 其中1^和R 2是如在此在任何一個實施例中定義的。
[0156] 在另一個實施例中，Het是由化學式（a'）、（b'）、（c'）或（d'）所代表的：
[0157]
[0158] 其中至少一個X是N。更優(yōu)選地，對于化學式（b'）和（d'），僅有一個X是N。
[0159] Rla、Rlb、Rle或R 1^立地選自下組，該組由以下各項組成：H和鹵素，更優(yōu)選地由氯、 溴和氟組成。最優(yōu)選地是氯。
[0160] 根據(jù)本發(fā)明的化合物具有基團R2,即-(CR8!? 9),!^并且其中m是從0至6,1至4 或3或4的一個整數(shù)。
[0161] 優(yōu)選地R8和R9各自獨立地選自11或(：1-(： 6烷基。在一個具體實施例中，^是^-^ 烷基-R1Q。在一個亞實施例中，妒是C 3-C4烷基-R1(1。
[0162] 每個R1(l獨立地選自下組，該組由以下各項組成：H、鹵素、0H、CN、CF 2H、CF3、 烷基、（：3-(：7環(huán)烷基、C( = 烷基、C( = 0)(：3-(：7環(huán)烷基、C( = 0)NR8R9、C( = 0)0R8、 S02R8、C ( = 0) N (R8) S02R9、C ( = 0) N (R8) S02N (R8R9)、NR8R9、NR8C ( = 0) OR9、0C ( = 0) R8、o-節(jié) 基、NR8S02R9、S02NR8R9、S02R8、0C( = 0)NR8R9、0C( = 0)NR8R12、N(R8)C( = 0)N(R8R9)、Rn、N(R8) C( = 0)0Ri2、0Rii、C( =〇)Rn以及包含一個氧原子的4至6元飽和環(huán)。
[0163] 在一個具體的實施例中，R1(l選自下組，該組由以下各項組成烷基、H、0H、CN、 F、CF 2H、CF3、SOfCfQ烷基、so 2c3-c6環(huán)烷基。
[0164] 本發(fā)明的一個具體實施例涉及具有化學式1?11、1?111、1?1￥、1^、1^1或1^11的化合 物；
[0165]
[0166] 或其任何立體異構形式，其中Het、X和R23是如在描述的任何一個實施例中所定義 的。
[0167] 在具有化學式1?1、1?11、1?111、1?1￥、1^或1^1的化合物的另一個實施例中，1? 23選自 下組，該組由以下各項組成：氫、羥基、Ci-C；烷基、C「C3烷基-R24、S0 2R24、0-R24、苯基、吡啶 基、嘧啶基、吡唑基、C( = 0)0R24、C( = 0)R24,其中這些(^-(：6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡 唑基中的任何一個可任選地被一個或多個以下取代基取代：〇CH 3、鹵素、0H和CN。
[0168] 通用合成方案
[0169] 具有化學式RI的化合物或它們的藥學上可接受的鹽，可以根據(jù)以下在此討論的 反應方案，使用有機化學領域已知的合成方法或本領域普通技術人員熟知的修飾和衍生作 用來制備。在此使用的起始材料可商業(yè)購得或可以通過本領域已知的常規(guī)方法（例如在標 準參考書籍中披露的那些方法）來制備。優(yōu)選的方法包括但不限于以下所描述的那些。
[0170] 在以下任何合成順序過程中，必要和/或所希望的是保護位于任何所涉及的分子 上的敏感或反應基團。這可以通過常規(guī)保護基團來實現(xiàn)，例如通過描述于T. W. Greene(T. W?格林）和 P.G.M. Wuts (P.G.M?伍茨），Protective Groups in Organic Chemistry (《有 機化學中的保護基團》），John Wiley&Sons (約翰威利父子出版社），1999中的那些，該文獻 通過引用特此結合。
[0171] 除非另外指明，在這些方案中的取代基是如上所定義的。產(chǎn)物的分離和純化是通 過本領域普通化學工作者已知的標準程序完成的。
[0172] 以下方案是用于制備具有化學式RI的化合物的示例性方法。在以下方案中，使用 的數(shù)字（包括從I至XXVIII的數(shù)字）用于方便指定這些方案中的化學式。
[0173] 具有化學式（la)的化合物例如可以使用方案1中顯示的一種方法進行合成?？?的來講，片段A或B與片段C偶聯(lián)，導致具有化學式（la)的衍生物。
[0174]
[0175] 方案1.具有化學式（la)的化合物的通用合成
[0176] 對于方法1，片段A與片段C發(fā)生反應以形成化學式（la)類型化合物的合適的"偶 聯(lián)條件"的實例是三信反應（Mitsunobu reaction)。此類型的反應的合適溶劑是THF(四 氫呋喃）。
[0177] 可替代地（但不局限于），片段B類型化合物（其中LG是一種離去基團，例如鹵化 物，優(yōu)選地氯或磺酸鹽）可以通過堿介導的偶聯(lián)反應與片段C類型化合物進行反應。（方法 2)影響此反應可能的堿（但不局限于）是1( 20)3、(^20)3、三乙胺、氫化鈉。用于此類型堿介 導偶聯(lián)的合適的溶劑（但不局限于）是DMF(二甲基甲酰胺）或THF(四氫呋喃）。
[0178] 大體上可以如描繪于方案2中的來制備片段A類型化合物。
[0179]
[0180] 方案2.片段A類型化合物的通用合成
[0181] 總的來講，可以從片段A類型化合物通過與像（但不限于）S0C12、PBr 3、p-TsCl、 MsCl的試劑發(fā)生反應來制備片段B類型化合物。
[0182]
[0183] 方案3.片段B類型化合物的通用合成
[0184] 可以如描繪于方案4中的來制備具有化學式（VI)的片段C類型中間體。
[0185]
[0186] 方案4.片段C (VI)類型化合物的通用合成
[0187] 螺-2-氧代-吲哚衍生物和螺-2-氧代-氮雜吲哚衍生物的合成顯示于方案4中。 可以使用描述于方案4中的程序合成具有化學式VI的中間體。在合適的溶劑（例如THF 或DMF)中，在堿（例如氰化鈉或碳酸鉀）的存在下，用丙二酸叔丁基乙酯置換具有化學式 I的硝基吡啶或硝基芳基的（U) ((U)是鹵化物，優(yōu)選是氟或烷氧基，優(yōu)選甲氧基），給出具有 化學式（II)的中間體。使用酸（例如三氟乙酸或干鹽酸）對中間體II進行處理，給出中 間體III。在合適的堿（例如碳酸鉀、碳酸鈉、氰化鈉以及類似物）存在下，在合適的溶劑 (例如DMF、THF或類似物）中，后者可以通過與雙鹵素化合物IV(優(yōu)選溴）進行縮合而轉化 為中間體V。中間體V的硝基的還原，當其以化學計量方式、在氯化銨或氯化錫的存在下、在 濃鹽酸存在下使用鐵來完成時，直接給出化合物VI?？商娲?，可以首先將具有化學式III 的中間體以催化方式在催化劑（例如鈀或鉑）存在下，在合適的溶劑（例如甲醇）中使用 氫進行還原，以給出中間體VII。在酸性條件下使用鹽酸或類似物，在合適的溶劑（例如醇 類如異丙醇）中，可以將后者轉化為中間體VIII。中間體VIII與雙鹵素化合物IV(優(yōu)選 氯或溴）的縮合是在合適的無機堿（例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫化納或類似物）的存在下、在 合適的溶劑（例如DMF、THF或類似物）中進行，或使用有機堿（例如六甲基二硅基胺基鈉 (NaHMDS)或烷基鋰堿（例如nBuLi)、在合適的溶劑（如THF或醚）中進行，以給出中間體 VIo
[0188]
[0189] 方案5.片段C (VI)類型化合物的通用合成
[0190] 可替代地，具有化學式VI的化合物可以（但不局限于）通過方案5展示的通用程 序來制備。
[0191] 起始材料IX可以商業(yè)購得或使用本領域已知的程序來制備?？梢詫⑺醁如 Weinreb酰胺使用標準肽偶聯(lián)程序（例如EDCI/HOBT、HATU、DCC等）進行活化。一旦將該 酸如酯或Weinreb酰胺進行活化，可以添加苯胺IX以將其轉化為中間體XI。
[0192] 在合適的堿（例如碳酸鉀、碳酸銫或氫化納）存在下，在合適的溶劑（例如DMF或 THF)中，中間體XI與PG(其中PG是保護基團，例如對-甲氧芐基、芐基、叔-丁氧基羰基、 甲磺?；蚣妆交酋；┑姆磻o出中間體XIII。中間體XIV是根據(jù)報道于Lee，S.(李， S.)和 J. F. Hartwig (J. F?哈特維希）（2001) ? J. Org. Chem.(《有機化學雜志》）66 (10): 3402-3415中的程序來制備。使用乙酸鈀（II)作為催化劑，在堿（例如叔丁醇鉀）和配體 (例如三環(huán)己基膦）的存在下，在溶劑（例如1，4_二噁烷）中，（U)的置換（(U)是鹵素，優(yōu) 選溴）給出中間體XIV。在中間體XIV中保護基團的移除可以使用描述于Green (格林）和 Wurts(伍茨），Protecting groups in Organic Synthesis3rdEdition(《有機合成中的保 護基團，第三版》）中的條件進行，以給出中間體VI。
[0193] 方案6展示了用于制備具有化學式lb的化合物的方法，其中Rlb、R 2、R22、Q、V、W、X 和Z是如上所定義的。
[0194] 參照方案6,可以通過本領域已知的方法（例如三信反應，該反應使用例如氮雜二 羧酸二異丙酯和三苯基膦）在合適的溶劑（例如DMF或THF)中，使2-羥基亞甲基咪唑并 吡啶XV-a與螺氧代-吲哚或螺氧代-氮雜吲哚VI進行偶聯(lián)來合成具有化學式lb的化合 物?？商娲?，可以在堿（例如氫化納、碳酸鉀或碳酸銫）的存在下，在合適的溶劑（例如 DMF或THF)中，通過（LG)(其中（LG)是一種離去基團，該基團是鹵化物（優(yōu)選氯XV-b)或 磺酸鹽（例如甲磺酸鹽XV-c))的置換來制備具有化學式lb的化合物。
[0195]方案6
[0196]
[0197] 化合物XV-b和XV-c的制備
[0198] 用亞硫酰二氯對醇XV-a進行處理，提供2-氯甲基咪唑并吡啶XV-b?？商娲?， 在有機堿（例如三乙胺或二異丙基乙胺）的存在下，在合適的溶劑（例如二氯甲烷）中，醇 XV-a可以通過與甲烷磺酰氯反應而轉化為中間體XV-c (方案7)。
[0199]方案7
[0200]
[0201] 具有化學式XV-a的化合物可以商業(yè)購得或可以（但不局限于）通過由方案8所 展示的通用程序（其中R lb、R2、X是如上所定義的）來制備。參照以下的方案8,在合適的堿 (例如碳酸鉀和類似物）的存在下，在合適的溶劑（例如乙醇或二氯甲烷）中，在范圍為從 室溫至100°C的反應溫度下，可以用具有化學式XVII的伯胺對鹵雜芳基XVI (其中（U)是鹵 化物，優(yōu)選氟）進行處理，以給出具有化學式XVIII的化合物。使用已有先例的條件（例如 Pd/C，或其他催化劑），在氫或Fe/EtOH/CaCl 2T，對硝基進行氫化作用，可以產(chǎn)生具有化學 式XIX的二胺?？商娲兀褂靡延邢壤臈l件（例如Pd/C或另一種催化劑），在氫氣氛或 Fe/EtOH/CaCl 2T，對化合物XX的硝基進行氫化作用，產(chǎn)生具有化學式XXI的二胺。在合適 的還原劑（例如存在下，在溶劑（例如二氯甲烷、DMF或THF)中， 在大約室溫下，用具有化學式XXII的醛對其進行處理，以給出具有化學式XIX的化合物。在 強酸條件（例如水性鹽酸）下，在升高的溫度（例如回流）下，用乙醇酸或酯（像XXV)處 理二胺XIX可以形成咪唑環(huán)，以產(chǎn)生具有化學式XV-a的醇。
[0202] 可替代地，在乙酸存在下，在合適的溶劑（例如甲醇）中，二胺XIX可以與具有化 學式XXIV的二烷氧基乙酸酯進行縮合，給出乙縮醛XV-e?？梢杂盟幔ɡ琨}酸）去除化合 物XV-e的乙縮醛從而給出具有化學式XV-f的醛。在合適的溶劑（例如乙醇或THF)中，可 以使用合適的還原劑（例如NaBH 4或 LiAlH4)將產(chǎn)生的具有化學式XV-f的醛還原為醇，以 產(chǎn)生所希望的具有化學式XV-a的醇。此外，在合適的溶劑（例如乙醇）中，在升高的溫度 下（進行或不進行微波加熱），二胺XIX與具有化學式XXIII的二烷基草酸鹽發(fā)生環(huán)化，以 產(chǎn)生具有化學式xv-d的咪唑?？商娲?，具有化學式xv-d的化合物可以在兩步合成中從 二胺XIX起始來制備。首先，在酸性介質中，優(yōu)選地在乙酸中，在范圍為25°C與50°C之間的 溫度下，二胺XIX可以與烷基三齒乙酰亞胺醋（alkyl trihaloacetimidate)(優(yōu)選甲基2， 2,2-三氯乙酰亞胺醋〇1161:11712,2,2-1：1'；[(311101'03061:;[1111(^七6))反應，以產(chǎn)生具有化學式 XV-g的化合物。然后，在合適的溶劑（例如甲醇）中，具有化學式XV-g的化合物與金屬碳 酸鹽（優(yōu)選碳酸鈉）發(fā)生反應，導致具有化學式XV-d的化合物。隨后，在合適的溶劑（例 如乙醇或THF)中，使用合適的還原劑（例如似811 4或LiAlH 4)，化合物XV-d可以被還原為 所希望的具有化學式XV-a的醇。
[0203]方案 8
[0204] R R
[0205] -種用于制備類型XV-a的化合物的替代途徑描繪于方案9中。首先，在強酸條件 (例如水性鹽酸）下，在升高的溫度（例如回流）下，二胺XXI可以偶聯(lián)至烷基乙醇酸或酯 (像XXV)，以產(chǎn)生具有化學式XXVI的醇。此醇可以由PG保護，其中PG是一種保護基團，例 如但不局限于三苯甲基，其結果導致化合物XXVII。對于此類反應的合適溶劑可以是但不局 限于二氯甲烷。在堿（例如氫化納、碳酸鉀或碳酸銫）的存在下，在合適的溶劑（例如DMF 或THF)中，用化合物XXVIII對化合物XXVII的處理（其中LG是一種離去基團，例如鹵化 物，優(yōu)選溴，或磺酸鹽）給出化合物XV-h?；衔颴V-h中PG的去除可以在酸（例如鹽酸） 的存在下，在一種溶劑（但不局限于，例如二噁烷）的存在下完成，以產(chǎn)生化合物XV-a。
[0206]方案9
[0207]
[0208] 具有化學式Ic的化合物，或它們的藥學上可接受的鹽可以根據(jù)以下在此討論的 反應方案進行制備。除非另外指明，在這些方案中的取代基是如上所定義的。產(chǎn)物的分離 和純化是通過本領域普通化學工作者已知的標準程序完成的。
[0209] 參照方案10,具有化學式Ic的化合物（其中Rle、R 2、R3、R22、Q、V、W和Z是如上所 定義的）可以用本領域已知的方法（例如三信反應，該反應使用氮雜二羧酸二異丙酯和三 苯基膦）通過將2-羥基亞甲基吲哚（XV-i)與（VI)在合適的溶劑（例如DMF或THF)中進 行偶聯(lián)來合成。可替代地，在堿（例如氫化納、碳酸鉀或碳酸銫）存在下，在合適的溶劑（例 如DMF或THF)中，具有化學式Ic的化合物可以通過LG(離去基團，該基團是鹵化物（優(yōu)選 氯（XV-j))或磺酸鹽（例如甲磺酸鹽（XV-k)))的置換來制備。
[0210] 方案 10 [02111
[0212] 本發(fā)明中使用的起始材料XXIX可以商業(yè)購得或可以但不局限于通過本領域已知 的方法（例如賴賽爾特合成（Reissert synthesis)或費舍爾合成）合成，在堿（例如氫 化納、碳酸鉀或碳酸銫）的存在下，在合適的溶劑（例如DMF或THF)中，此類吲哚與R 2-LG 的反應（其中LG是一種離去基團，例如鹵化物，優(yōu)選溴，或磺酸鹽）給出化合物XXX(方案 11)?；衔颴XX的烷基酯至醇XV-i的轉化可以使用金屬氫化物（例如氫化鋁鋰或硼氫化 鈉），在合適的溶劑（例如THF、甲醇或乙醇）中進行。
[0213]方案 11
[0214]
[0215] 用亞硫酰二氯對醇XV-i的處理提供了 2-氯甲基吲哚XV-j?？商娲?，在有機堿 (例如三乙胺或二異丙基乙胺）的存在下，在合適的溶劑（例如二氯甲烷）中，醇xv-i可以 通過與甲烷磺酰氯的反應轉化為中間體xv-k (方案12)。
[0216]方案12
[0217]
[0218] 方案13展示了用于制備具有化學式（Id)的化合物的方法，其中R ld、R2、R3、R22、Q、 V、W、X和Z是如上所定義的。
[0219]
[0220] 方案13 :具有化學式（Id)的化合物的通用合成
[0221] 具有化學式Id的化合物可以通過本領域已知的方法（例如三信反應，該反應使 用例如氮雜二羧酸二異丙酯0HAD)和三苯基膦）將2-羥基亞甲基氮雜吲哚XV-1與螺氧 代-吲哚或螺氧代-氮雜吲哚VI在合適的溶劑（例如DMF或THF)中進行偶聯(lián)來合成?？?替代地，可以在堿（例如但不局限于氫化納、碳酸鉀或碳酸銫）存在下，在合適的溶劑（例 如DMF或THF)中，通過LG(其中LG是一種離去基團，該基團是鹵化物（優(yōu)選地氯XV-m)或 磺酸鹽（例如甲磺酸鹽XV-n))的置換來制備具有化學式Id的化合物。
[0222] 方法 1
[0223]
[0226] 方案14 :XV_1類型化合物的通用合成
[0227] 化合物XV-1是根據(jù)如描繪于方案14中的方法進行制備的。
[0228] 根據(jù)方法1，在本發(fā)明中使用的起始材料XXXI可以商業(yè)購得或可以但不局限于通 過本領域已知的方法（例如賴賽爾特合成或費舍爾合成）來合成。在堿（例如氫化納、碳 酸鉀或碳酸銫）的存在下，在合適的溶劑（例如DMF或THF)中，這種化合物與R 2-LG發(fā)生反 應（其中LG是一種離去基團，例如鹵化物，優(yōu)選溴，或磺酸鹽）給出化合物XXXII?；衔?XXXII的烷基酯至醇XV-1的轉化可以在合適的溶劑（例如THF或甲醇）中，使用金屬氫化 物（例如氫化錯鋰或硼氫化鈉）來完成。
[0229] 可替代地，XV-1類型化合物還可以如在方案14,方法2中顯示的來合成?？缮藤?的起始材料XXXIII由PG保護，其中PG是一種保護基團（例如但不局限于甲苯磺?；?結果導致化合物XXXIV。用于此類反應的合適溶劑可以是，但不局限于甲苯?；衔颴XXIV 金屬化后，在合適的溶劑（例如但不局限于THF)中用化合物XXXV對其進行處理（其中該 鹵化物優(yōu)選地是氯），產(chǎn)生化合物XXXVI?；衔颴XXVI中PG的去除可以在堿（例如碳酸 鉀或碳酸銫）的存在下，在合適的溶劑（例如THF和甲醇）中進行，以獲得吲哚XXXVII。在 堿（例如氫化納、碳酸鉀或碳酸銫）的存在下，在合適的溶劑（例如DMF或THF)中，B引噪類 XXXVII與R 2-LG(其中LG是一種離去基團，例如鹵化物，優(yōu)選溴，或磺酸鹽）的反應給出化 合物XXXVIII。化合物XXXVIII的烷基酯至醇XV-1的轉換可以在合適的溶劑（例如THF或 乙醇）中使用金屬氫化物（例如氫化鋁鋰或硼氫化鈉）來進行。
[0230]
[0231] 方案15 :XV-m和XV-n類型化合物的通用合成
[0232] 用試劑（像但不局限于S0C12、PBr3、p-TsCl、MsCl)對醇XV-1進行處理，提供了 2-氯甲基吲哚XV-m或像XV-n的化合物。
[0233] 具有化學式（RI)的化合物可以轉化為相應的N-氧化物形式（遵循本領域已知的 用于將三價氮轉變?yōu)樗腘-氧化物形式的程序）。通常所述N-氧化反應可以通過具有化 學式（RI)的起始材料與適當?shù)挠袡C或無機過氧化物發(fā)生反應來進行。適當?shù)臒o機過氧化 物包括，例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物（如過氧化鈉、過氧化鉀）；適當?shù)挠袡C 過氧化物可以包括過氧酸，例如像過氧苯甲酸或鹵素取代的過氧苯甲酸（如3-氯過氧苯甲 酸），