. 13 (dd，J = 5. 27,0? 50Hz，1H)，7. 27 (d，J = 8. 28Hz，1H)，7. 61 (d，J = 8. 53Hz，1H)，8. 36(d，J = 5. 27Hz，1H)，8. 77(s，1H)。
[0394]中間體20e(5-氯-1- (4-氟丁基）-1H-吡咯并[3, 2_b]吡啶_2_基）甲醇的合成
[0395]
[0396] 步驟1 :2_溴-6-氯吡啶-3-胺（中間體20a)的合成
[0397]將溴（24. 86g，155. 57mmol)添加至 6-氯吡啶-3-胺（20. 00g，155. 57mmol)和乙 酸鈉（25. 52g，311. 14mmol)于乙酸（383ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小 時(shí)。然后蒸發(fā)乙酸。將殘余物溶解在EtOAc中，用飽和水性Na 2C03、水和鹽水進(jìn)行洗滌。將 有機(jī)層用MgS04干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)，以產(chǎn)生32. 20g的所希望產(chǎn)物20a(99. 8% )。m/z = 206. 96(M+H)+，Cl+Br 模式。
[0398] 步驟2 :5_氯-1H-吡咯并[3, 2-b]吡啶-2-羧酸（中間體20b)的合成
[0399]將 2-氧代丙酸（36. 22g，411. 31mmol)、乙酸鈀（II) (7. 74g，34. 15mmol)和 Et3N(69. llg，682. 94mmol)添加至 2-溴-6-氯吡啶-3-胺 20a(32. 20g，155. 21mmol)和 TPP(35. 83g，136. 59mmol)于干DMF(300ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在100°C攪拌過(guò)夜。然 后將該溶劑蒸發(fā)，添加水并將水層用EtOAc進(jìn)行洗滌。將水層用濃HC1進(jìn)行酸化。將沉淀 過(guò)濾出并干燥，產(chǎn)生25. 21g的所希望的產(chǎn)物20b(82. 6% )。m/z = 197. 1(M+H)+，C1模式。
[0400] 步驟3 :5_氯-1H-吡咯并[3, 2-b]吡啶-2-羧酸甲酯（中間體20c)的合成
[0401]將5-氯-111-吡咯并[3,2-13]吡啶-2-羧酸2013(25.2(^，128.18臟〇1)添加至硫 酸（20ml)與甲醇（400ml)的回流混合物中。將該混合物回流過(guò)夜。然后將該混合物蒸發(fā) 并添加冷N(xiāo)aHC0 3溶液直至堿性pH。將沉淀過(guò)濾出并干燥，產(chǎn)生16. 15g的所希望的產(chǎn)物 20c(59. 8% )。m/z = 211. 17(M+H)+，C1 模式。
[0402] 步驟4 :5_氯-1-(4-氟丁基）-lH_吡咯并[3, 2-b]吡啶-2-羧酸甲酯（中間體 20d)的合成
[0403]向 5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯 20c(2. 9g，12. 2mmol)于 DMF(50mL)中的溶液依次添加碳酸銫（4g，12. 2mmol)和1-溴-4-氟丁烷（1. 3mL， 12. 2mmol)。將所得混合物在60°C加熱過(guò)夜。允許將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后傾倒入 冰水中并將該產(chǎn)物用DCM萃取3次。將合并的有機(jī)層用Na 2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)以給出為 淡黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物20d。將產(chǎn)物按原樣用于下一步驟中。m/z = 313(M+H)+，Cl模式。
[0404] 步驟5:(5-氯-1- (4-氟丁基）-1H-吡咯并[3, 2-b]吡啶-2-基）甲醇（中間體 20e)的合成
[0405] 在-75 °C，向5-氯-1- (4-氟丁基）-1H-吡咯并[3, 2-b]吡啶-2-羧酸甲酯 20d(3.82g，10.8mmol)于干 THF(lOOmL)中的溶液添加 1M 氫化鋁鋰（lL96mL，11.96mmol) 的溶液。然后去除冷卻浴并將反應(yīng)混合物在室溫下保持3小時(shí)。添加EtOAc，隨后添加飽和 NH 4C1溶液。將該混合物攪拌30min。將有機(jī)層用Na2S04進(jìn)行干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)以給出一種 黃色的油，將該油通過(guò)柱層析進(jìn)行純化以產(chǎn)生目標(biāo)產(chǎn)物（5-氯-1- (4-氟丁基）-1H-吡咯并 [3,2-13]吡啶-2-基）甲醇2〇6(2.88,98%)。111/2 = 257(]\?1)+，（：1模式。
[0406]中間體21b和21c4-(5_氯_2_(羥甲基）-lH_苯并[d]咪唑_1_基）丁腈（中間 體21b)和4-(6-氯-2-(羥甲基）-lH-苯并[d]咪唑-1-基）丁腈（中間體21c)的合成
[0407]
[0408] 步驟1:(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基）甲醇（中間體21a)的合成
[0409]將 4-氯苯-1，2-二胺（105g，736mmol，leq.)和羥基乙酸（112g，2eq.)于二甲苯 (1500mL)中的混合物在150°C攪拌4小時(shí)。然后將該混合物冷卻至60°C并用3N HC1 (480ml) 處理，然后通過(guò)添加氨水堿化至pH = 7-8。將該混合物過(guò)濾并將固體收集，用H20和甲基叔 丁基醚進(jìn)行洗滌以給出123g(82%產(chǎn)率）的（5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基）甲醇21a。
[0410] 步驟2 :4-(5_氯-2-(羥甲基）-lH-苯并[d]咪唑-1-基）丁腈（中間體21b)和 4-(6_氯_2_(羥甲基）-lH-苯并[d]咪唑-1-基）丁腈（中間體21c)的合成
[0411]將（5_ 氯-1H-苯并[d]咪挫 _2_ 基）甲醇 21a(500mg，2. 738mmol，leq. )、4_ 溴丁 腈（466mg，1. 15eq.)、碳酸銫（1. 338g，1. 5eq.)和碘化鉀（45mg，0. leq.)于乙腈（5mL)中的 混合物回流過(guò)夜。然后將該混合物冷卻并過(guò)濾。將該濾液在真空下蒸發(fā)并將殘余物用乙酸 乙酯（30ml)和鹽水（20ml)進(jìn)行處理。將分離的有機(jī)層干燥（Na 2S04)，過(guò)濾并將該溶劑在 真空下蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)柱層析（洗脫液：CH2C1 2:甲醇從1 : 0至15 : 1)進(jìn)行純化 以產(chǎn)生73211^(54%)的包含兩種區(qū)域異構(gòu)體0^;[0-18011161')2113和21(3(1/1比率）的混合 物。將此混合物進(jìn)一步通過(guò)SFC進(jìn)行分離以提供純的區(qū)域異構(gòu)體21b。
[0412]中間體22c3_氨基螺「環(huán)丁烷-1，3'-二氫吲哚]_2'-酮的合成
[0413]
[0414]步驟1
[0415] 在0 °C，向在DCM中的醇4c或4d(5g，26. 425mmol)添加戴斯-馬丁氧化劑 (Dess-martin periodinane) (16. 8g，1.5eq)。在室溫下16h后，將該反應(yīng)混合物過(guò)濾出 并添加NaHC03(50mL)飽和溶液和NaS 203溶液（50mL)。攪拌30分鐘后，將有機(jī)層分離，用 Na2S0 4干燥并在真空中濃縮，以提供所希望的呈消旋混合物的螺[環(huán)丁烷_(kāi)1，3'-二氫吲 哚]-2'，3-二酮22a，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而用于下一步驟中。
[0416]步驟 2
[0417] 將酮 22a(2g，10. 68mmol)、碳酸鈉（3. 397g，3eq)和鹽酸輕胺（1. 485g，2eq)于 Et0H/H20(l/l，100mL)中的混合物在100°C加熱lh。然后將反應(yīng)混合物在真空中濃縮并將 所得沉淀過(guò)濾出，用水洗滌，并在真空烘箱中干燥以給出3-(肟基）螺[環(huán)丁烷_(kāi)1，3'-二 氫吲哚]-2^ -酮 22b(1.5g，69%產(chǎn)率）。
[0418]步驟 3
[0419] 將肟22b在拉內(nèi)鎳（435mg，leq)上在Me0H(50mL)中的7N NH3中氫化過(guò)夜。然 后將溶液在硅藻土（decalite)上進(jìn)行過(guò)濾，并在真空中濃縮。然后將粗產(chǎn)物在Et 20中進(jìn) 行研磨，并將所得固體過(guò)濾出并在烘箱中干燥以給出呈兩種異構(gòu)體混合物的氨基螺[環(huán)丁 烷 _1，3'-二氫吲哚]-2'-酮 22c(1.3g，85%產(chǎn)率）。
[0420]終產(chǎn)物的合成
[0421]化合物11'-({5-氯_1-[3-(甲基磺?；┍鵠-1H-吲哚_2_基}甲 基）_2'-氧代-1'，2'-二氫-1H-螺[哌啶_4,3'-吡咯并[2,3-c]_吡啶]-1-羧酸 叔丁酯的合成
[0422]
[0423] 在室溫下，向{5-氯_1-[3-(甲基磺?；┍鵠-1H-吲哚-2-基}甲醇 17b(4000mg，13.25mmol)、2'-氧代 _1'，2'-二氫-1H-螺[哌啶 _4,3'-吡咯并 [2,3-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯 10c(4423mg，14. 58mmol)和 TPP(4172mg，15. 91mmol)于 干THF (92ml)中的懸浮液添加DIAD (3. 869ml，19. 88mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。 將THF蒸發(fā)并將粗產(chǎn)物通過(guò)柱層析進(jìn)行純化。相關(guān)部分蒸發(fā)后，將殘余物在水中重結(jié) 晶。將形成的晶體過(guò)濾出并用一些水和庚烷進(jìn)行洗滌以得到呈米色粉末（1231mg，Y = 15. 8% )的標(biāo)題產(chǎn)物 1。4 NMR(400MHz，DMS0-d6) S ppm 1. 45(s，9H) 1. 80(t，J = 5. 50Hz， 4H)2.03-2.16(m，2H)3.01(s，3H)3.14-3.25(m，2H)3.60-3.83(m，4H)4.37(t，J = 7.48Hz， 2H)5. 20(s，2H)6. 37(s，1H)7. 16(dd，J = 8. 69,2. 09Hz，1H)7. 53(d，J = 1. 98Hz，1H)7. 55(d， J = 8.80Hz，lH)7.69(d，J = 4.62Hz，lH)8.33(d，J = 4.84Hz，lH)8.39(s，lH) ;m/z = 587. 23(M+H)++C1 模式。
[0424]化合物21' -({5-氯-1-[3_(甲基磺?；┍鵠-1H-吲哚-2-基}甲基）螺
[哌啶U -吡咯并[2,3-c]吡啶]-2' (1' H)-酮的合成
[0425]
[0426] 向P -({5-氯_1-[3-(甲基磺酰基）丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基）2'-氧 代-1'，2'-二氫-1H-螺[哌啶_4,3'-吡咯并[2,3-c]_吡啶]-1-羧酸叔丁酯l(3.39g， 3. 75mmol)于DCM(20ml)中的溶液添加TFA(2. 872ml，37. 53mmol)，并將混合物在室溫下 攪拌過(guò)夜。然后添加水并將該反應(yīng)混合物用Na2C03-溶液進(jìn)行堿化。將DCM蒸發(fā)并將剩 余的水性懸浮液攪拌3小時(shí)。將固體過(guò)濾出，用水洗滌，并且然后通過(guò)柱層析進(jìn)行純化以 獲得粉色透明的油。將產(chǎn)物在乙醚中進(jìn)行研磨以給出所希望的呈粉色粉末的產(chǎn)物2,將其 在真空烘箱中進(jìn)行干燥（466mg，23.7% )NMR(400MHz，DMS0-d6) S ppm 1.62-1. 88 (m， 4H)2.02-2.18(m，2H)2.93-3.07(m，5H)3.11-3.24(m，4H)4.38(t，J = 7.48Hz，2H)5.19(s， 2H)6.33(s，lH)7.16(dd，J = 8.69,2.09Hz，lH)7.50-7.58(m，2H)7.64(d，J = 4.84Hz， 1H) 8. 29-8. 42 (m，2H) ;m/z = 487. 27 (M+H)++C1 模式。
[0427]化合物31 ' -({5-氯-1-[3_(甲基磺?；┍鵠-1H-吲哚_2_基}甲 基）-1-(甲基磺酰基）螺[哌啶_4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2' (1' H)-酮的合成
[0428]
[0429] 將P -({5-氯_1-[3-(甲基磺?；┍鵠-1H-吲哚-2-基}甲基）螺[哌 啶 _4,3< -吡咯并[2,3-c]吡啶]-2' (1' H)-酮 2(500mg，0.72mmol)溶解在 DCM(5ml) 中，然后添加甲磺酰氯（0. llml，1.44mmol)和Et3N(0. 30ml，2. 16mmol)。將混合物在室溫 下攪拌30分鐘。添加水并將該反應(yīng)混合物用Na2HC03-溶液進(jìn)行堿化。將產(chǎn)物用DCM萃取 (2次）。將有機(jī)層用MgS0 4干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型柱層析進(jìn)行純化以 給出所希望的產(chǎn)物 3(172mg，Y = 42. 4% )。屮 NMR(400MHz，DMS0-d6) S ppm 1. 88-2. 16(m， 6H) 3. 00 (s，3H) 3. 01 (s，3H) 3. 17-3. 26 (m，2H) 3. 41-3. 51 (m，2H) 3. 52-3. 64 (m，2H) 4. 38 (t，J =7. 48Hz，2H)5. 20(s，2H)6. 38(s，1H)7. 16(dd，J = 8. 69,2. 09Hz，1H)7. 53(d，J = 1. 98Hz， 1H)7. 56 (d, J = 8. 80Hz, 1H) 7. 70 (d, J = 4. 84Hz, 1H)8. 36 (d, J = 4. 84Hz, 1H)8. 41 (s, 1H)； m/z = 565. 03(M+H)++C1 模式。
[0430]化合物41' -({5-氯-1-[3_(甲基磺酰基）丙基]-1H-苯并咪唑_2_基}甲 基）_2'-氧代-1'，2'-二氫-1H-螺[氮雜環(huán)丁烷_(kāi)3,3'-吲哚]-1-羧酸叔丁酯的合 成
[0431]
[0432] 將2'_氧代-r_二a-m-螺LM罙外」炕-"51咪]-1-羧酸叔丁酯 3f(1000mg，3. 65mmol)溶解在干DMF(23ml)中，然后添加5-氯_2_(氯甲基）-1-[3-(甲基 磺?；┍鵠-1H-苯并咪挫鹽酸15e (1304mg，3. 64mmol)和碳酸銫（3563mg，3. 56mmol)。 將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。添加冰水并將該混合物攪拌過(guò)夜。將形成的固體過(guò)濾出 并用水及少量的醚洗滌。在真空烘箱中干燥后獲得呈粉色固體的所希望的產(chǎn)物4 (1695mg， Y = 81.5 % )。4 NMR(400MHz，DMS0-d6) Sppm 1.44(s，9H)2. 10-2.21(m，2H)3.00(s， 3H)3. 19-3. 25(m，2H)4. 03-4. 19(m，4H)4. 47(t，J = 7. 48Hz，2H)5. 22(s，2H)7. 13(td，J =7.48,0.88Hz，lH)7.19(d，J = 7.70Hz，lH)7.27-7.34(m，2H)7.65-7.69(m，3H) ;m/z = 559. 21 (M+H)++C1 模式。
[0433]化合物51' -({5-氯-1-[3_(甲基磺?；┍鵠-1H-苯并咪唑-2-基}甲基） 螺[氮雜環(huán)丁烷_(kāi)3,3'-吲哚]-2' (1' H)-酮的合成
[0434]
[0435] 在室溫下，向P -({5-氯-1-[3_(甲基磺?；┍鵠-1H-苯并咪唑-2-基} 甲基）_2'-氧代-1'，2'-二氫-1H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,3'-吲哚]-1-羧酸叔丁 酯 4(1.5g，2.63mmol)于 DCM(20mL)中的溶液添加 TFA(lmL，5eq.)。12h 后，添加更多的 TFA(2mL)并將混合物攪拌24h。然后將該反應(yīng)通過(guò)Na2C03-溶液進(jìn)行中和。將DCM蒸發(fā) 并將形成的固體過(guò)濾出，并用水和醚進(jìn)行洗滌以給出呈灰色粉末的所希望產(chǎn)物5的TFA 鹽（1. 303g，Y = 86. 5 % )。4 NMR(400MHz，DMS0-d6) Sppm2. ll-2.26(m，2H)3.01(s， 3H) 3. 19-3. 28 (m，2H) 4. 16-4. 35 (m，4H) 4. 48 (t，J = 7. 48Hz，2H) 5. 22 (s，2H) 7. 18-7. 28 (m， 2H)7.32(dd，J = 8.80，1.98Hz，lH)7.36(td，J = 7.90,0.88Hz，lH)7.66(d，J = 1.98Hz，lH)7.69(d，J = 8.80Hz，lH)7.85(d，J = 6.82Hz，lH)9.27(br.s.，2H) ;m/z = 459. 18(M+H)++C1 模式。
[0436]化合物61' -({5-氯-1-[3_(甲基磺?；┍鵠-1H-苯并咪唑_2_基}甲 基）-1-(2_羥基-2-甲基丙?；┞輀氮雜環(huán)丁烷-3, 3'-吲哚]-2' (1' H)-酮的合成
[0437]
[0438] 在室溫下，將在干DMF(4ml)中的P -({5-氯_1-[3-(甲基磺?；┍鵠-1H-苯 并咪唑-2-基}甲基）螺[氮雜環(huán)丁烷_(kāi)3,3'-吲哚]1 (P H)-酮5(300mg，0.50mmol)、 2-羥基-2-甲基丙酸（117mg，l. 12mmol)和Et3N(0. 482ml，2. 80mmol)進(jìn)行劇烈攪拌，同時(shí) 逐滴添加DECP(0. 188ml，1. 12mmol)。在環(huán)境溫度下在閉式容器中繼續(xù)攪拌1小時(shí)。添加 一些冰，隨后添加飽和碳酸氫鈉溶液。將所得懸浮液攪拌2小時(shí)并將固體過(guò)濾出，并進(jìn)一 步通過(guò)柱層析（用DCM和MeOH的梯度進(jìn)行洗脫）進(jìn)行純化。將所有純的部分進(jìn)行蒸發(fā)以 給出一種淡黃色泡沫，將該泡沫在醚中進(jìn)一步研磨并過(guò)濾出以給出標(biāo)題產(chǎn)物6 (121mg，Y = 42. 0%)〇^ NMR(400MHz,DMS0-d6) 8 ppm 1. 31 (s, 3H) 1. 33 (s, 3H) 2. 11-2. 24 (m, 2H) 3. 00 (s, 3H) 3. 18-3. 27 (m，2H) 4. 02-4. 20 (m，2H) 4. 47 (t，J = 7. 37Hz，2H) 4. 55-4. 75 (m，2H) 5. 23 (s， 2H) 5. 25 (s，1H) 7. 11-7. 23 (m，2H) 7. 27-7. 35 (m，2H) 7. 60-7. 65 (m，1H) 7. 65-7. 71 (m，2H) ;m/z =545. 41(M+H)++C1 模式。
[0439]化合物71' -({5-氯-1-[3_(甲基磺?；┍鵠-1H-苯并咪唑_2_基}甲 基）-1_(吡啶-3-基）螺[氮雜環(huán)丁烷-3, 3'-吲哚]-2' (1' H)-酮的合成
[0440]
[0441] 將1 ' -({5-氯-1-[3_(甲基磺酰基）丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基） 螺[氮雜環(huán)丁烷-3, 3 ^ -吲哚]-2 ^ (廣H)-酮5 (259mg，0? 43mmol)和3-溴吡啶 (0.084ml，0.87mmol)于甲苯（1.5ml)中的混合物用氮?dú)饨?jīng)5分鐘進(jìn)行脫氣。然后添加 Pd 2(dba)3(10mg，0.01mmol)、Na0tBu(52mg，0.54mmol)和 BINAP(20mg，0.03mmol)。將混合 物再次脫氣，并且然后在125°C在y-波烘箱中加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，在水 中吸收并用DCM進(jìn)行萃取。將一些不溶物過(guò)濾出。將這兩相分離并將有機(jī)層用Na 2S04干 燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型柱層析進(jìn)行純化以給出標(biāo)題產(chǎn)物7(35mg，Y =15.0%)〇 :H NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 ppm 2. 09-2. 21 (m, 2H) 3. 00 (s, 3H) 3. 19-3. 27 (m, 2H)4.13-4.27(m，4H)4.47(t，J = 7.48Hz，2H)5.26(s，2H)6.99(ddd，J = 8.25,2.75， 1. 32Hz，1H)7. 12-7. 17(m，1H)7. 20(d，J = 7. 70Hz，1H)7. 25(dd，J = 8. 14,4. 62Hz， 1H) 7. 28-7. 36 (m，2H) 7. 64-7. 71 (m，3H) 7. 98 (d，J = 2. 64Hz，1H) 8. 02 (dd，J = 4. 62,1. 32Hz， 1H) ;m/z = 536. 07(M+H)++C1 模式。
[0442]化合物81' -({5-氯-1-[3_(甲基磺?；┍鵠-1H-苯并咪唑_2_基}甲 基）-1-(2_羥基-2-甲基丙基）螺[氮雜環(huán)丁烷-3, 3'-吲哚]-2' (1' H)-酮的合成
[0443]
[0444] 向1' -({5-氯_1-[3-(甲基磺酰基）丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}_甲基） 螺[氮雜環(huán)丁烷 _3,3'-吲哚]-2' (1' H)-酮 5(150mg，0.33mmol)于 Et0H(20ml)和 DMF(5ml)中的溶液添加 Et3N(0.227ml，l. 63mmol)和 2,2_ 二甲基氧雜環(huán)丙烷（0.087ml， 0. 98mmol)。將該反應(yīng)混合物在60°C下加熱40小時(shí)。停止加熱并添加冰水。將EtOH蒸發(fā)。 將形成的固體進(jìn)行過(guò)濾，并用水和醚洗滌以給出灰色粉末。在真空烘箱中干燥后，將粗產(chǎn)物 通過(guò)柱層析進(jìn)行純化以得到呈白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物8(74mg，Y = 39. 2% )。屮NMR(400MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 12 (s，6H) 2. 06-2. 17 (m，2H) 2. 46 (s，2H) 2. 99 (s，3H) 3. 17-3. 25 (m， 2H)3. 54(q，J = 7. 04Hz，4H)4. 12(s，1H)4. 45(t，J = 7. 37Hz，2H)5. 21(s，2H)7. 10-7. 17(m， 2H) 7. 23-7. 28 (m，1H) 7. 30 (dd，J = 8. 58,1. 98Hz，1H) 7. 64-7. 68 (m，2H) 7. 73-7. 77 (m，1H); m/z = 531. 09(M+H)++C1 模式。
[0445]化合物91' -[[5-氯-1_(3-甲基磺?；┍讲⑦溥?2-基]甲基]-1_(2， 2,2_三氟乙基）螺[氮雜環(huán)丁烷_(kāi)3,3'-二氫吲哚]-2'-酮的合成
[0446]
[0447] 將P -[[5-氯-1-(3_甲基磺?；┍讲⑦溥?2-基]甲基]螺-[氮雜環(huán) 丁烷 _3,3'-二氫吲哚]-2'-酮 5(57311^，1臟〇1)、2,2,2-三氟乙基1，1，2,2,3,3,4,4， 4_九氟丁燒-1-磺酸醋（382mg，lmmol)和N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺（0. 52mL，3mmol) 于二噁烷（10mL)中的溶液在50°C經(jīng)周末進(jìn)行攪拌。然后允許將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境 溫度。將該混合物蒸發(fā)至干燥并將殘余物在乙醇/乙腈100/1中進(jìn)行結(jié)晶。通過(guò)過(guò)濾收 集灰白色晶體并在真空中干燥以給出標(biāo)題產(chǎn)物9(420mg，77% )。4 NMR(360MHz，DMS0-d6) S ppm 2. 13(m，J = 8. lHz，2H)，3. 00(s，3H)，3. 22(m，J = 15. 4Hz，2H)，3. 42(q，J = 10. 0Hz， 2H)，3. 64(d，J = 7. 0Hz，2H)，3. 75(d，J = 7. 0Hz，2H)，4. 46(t，J = 7. lHz，2H)，5. 22(s，2H)， 7. 07-7. 22 (m，2H)，7. 31 (d，J = 8. 8Hz，1H)，7. 27 (d，J = 7. 3Hz，1H)，7. 62-7. 79 (m，3H) ;m/z =540. 99(M+H)++C1 模式；熔點(diǎn)：200. 68°C。
[0448]化合物12(1R，3R) _1'_((5-氣(3-(甲基橫醜基）丙基）-1H-苯并[d]味 唑-2-基）甲基）-3-羥基螺[環(huán)丁烷-1，3'-二氫吲哚]-2'-酮的合成
[0449]
[0450] (3R)_1'-({5-氯_1-[3-(甲基磺?；┍鵠-1H-苯并咪唑-2-基}甲 基）-3_羥基螺[環(huán)丁烷_(kāi)1，3'-吲哚]-2' (1' H)-酮12的合成遵循用于合成化合物4 的反應(yīng)條件，使用（3R)-羥基螺-[環(huán)丁烷_(kāi)1，3'-二氫吲哚]-2'-酮4d代替2'-氧 代-1'，2'-二氫-1H-螺[氮雜環(huán)丁烷_(kāi)3,3'-吲哚]-1-羧酸叔丁酯3f，并且獲得呈淺 粉色的固體，產(chǎn)率為 82%。屮 NMR(400MHz，DMS0-d6) Sppm 2.08-2.21(m，2H)2.27-2.38(m， 2H) 2. 60-2. 72 (m，2H) 2. 99 (s，3H) 3. 19-3. 27 (m，2H) 4. 46 (t，J = 7. 48Hz，2H) 4. 50-4. 62 (m， 1H) 5. 20 (s，2H) 5. 45 (d，J = 6. 82Hz，1H) 7. 05-7. 14 (m，2H) 7. 18-7. 25 (m，1H) 7. 30 (dd， J = 8. 80,1.98Hz,lH)7. 45-7. 55(m, 1H)7. 63-7. 71(m,2H) ；m/z = 474. 05 (M+H) + ；MP = 209. 84°C。
[0451]化合物104(1R，3R)-1' _ ((5_氯_1_ (3_ (甲基磺?；┍1H_苯并[d]咪 唑-2-基）甲基）-2'-氧代螺[環(huán)丁烷-1，3< -二氫吲哚]-3-基氨基甲酸甲酯的合成
[0452]
[0453] 將（3R)_1' -({5-氯_1-[3-(甲基磺酰基）丙基]-1H-苯并咪唑_2_基}甲 基）-3_ 羥基螺[環(huán)丁烷-吲哚]-2< (P H)-酮 12(100mg，0.205mmol)、三乙胺 (0? 142mL，1. 023mmol)和 N，N' -二玻I白醜亞胺基碳酸醋（210mg，0. 82mmol)于 DCM(1. 5mL) 中的溶液在室溫下攪拌2h。然后添加2M甲胺（1.54mL，3.07mm〇l)溶液，并且然后將該反 應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌30分鐘。然后將其進(jìn)行濃縮，并將殘余物通過(guò)硅膠層析（使用梯度 為：在DCM中的Me0H(0至5% ))進(jìn)行純化以給出呈淺粉色固體的110mg(99%產(chǎn)率）的 1' -({5-氯_1-[3-(甲基磺?；┍鵠-1H-苯并咪唑-2-基}甲基）-2'-氧代-1'， 2，-二氫螺[環(huán)丁烷 _1，3，-吲哚]-3-基氨基甲酸甲酯 10^1HNMR(400MHz，DMS0-d6) 8 ppm 2. 16 (quin, J = 7. 59Hz, 2H) 2. 45-2. 52 (m, 2H) 2. 59 (d, J = 4. 62Hz, 3H) 2. 73-2. 82 (m, 2H) 3. 00 (s，3H) 3. 20-3. 27 (m，2H) 4. 47 (t，J =