喹唑啉類化合物、其制備方法及應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領域，具體涉及一類新的具有抗腫瘤活性的喹唑啉類衍生物 及其制備方法，所述喹唑啉衍生物具有有效的蛋白酪氨酸激酶抑制作用，具有制備用于治 療或輔助治療哺乳動物（包括人）的由受體酪氨酸激酶介導的腫瘤或受體酪氨酸激酶驅(qū)動 的腫瘤細胞的增殖和遷移的藥物方面的用途。
【背景技術】
[0002] WHO發(fā)布的全球癌癥報告（2014)中指出，2012年全球死于癌癥的人數(shù)達820萬。 由于生存環(huán)境和生活習性的改變，在不良環(huán)境和一些不利因素的作用下，腫瘤的發(fā)病率和 死亡率呈上升趨勢。據(jù)WHO的報告預測，全球癌癥新增病例將由2012年的1400萬人，逐年 遞增至2025年的1900萬人，到2035年將達到2400萬人。
[0003] 以往對腫瘤的治療是通過發(fā)現(xiàn)腫瘤并破壞來實現(xiàn)的，現(xiàn)在隨著對細胞信號傳導途 徑研究的不斷深入，人們對腫瘤細胞內(nèi)部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越來越深入， 針對腫瘤的特異性分子靶點設計新的抗腫瘤藥物越來越受到關注，成為研究的熱點領域， 而靶向抗腫瘤藥物作為一種新的治療方法也已經(jīng)應用于臨床，并在短短幾年內(nèi)得到了顯著 的進展。現(xiàn)在已知，蛋白酪氨酸激酶（Protein tyrosine kinases, PTK)信號通路與腫瘤 細胞的增殖、分化、遷移和凋亡有密切關系（Li Sun，et al.，Drug Discov Today，2000, 5， 344-353)，利用蛋白酪氨酸激酶抑制劑干擾或阻斷蛋白酪氨酸激酶通路可以用于腫瘤治療 (Fabbro D·，et al·，Curr Opin Pharmacol，2002,2,374_381);例如膽管、骨、膀胱;、腦 / 中樞神經(jīng)系統(tǒng)、乳房、結(jié)直腸、胃、頭和頸、肝、肺、神經(jīng)元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、腎臟、皮 膚、睪丸、甲狀腺、子宮和外陰等的癌癥；也可用于治療白血病、多發(fā)性骨髓瘤或淋巴瘤等。
[0004] 近年來，人們致力于抑制細胞信號轉(zhuǎn)導途徑以開發(fā)新型靶點抗腫瘤藥物。信號轉(zhuǎn) 導抑制劑下調(diào)腫瘤的生存和增殖信號，促進細胞凋亡，而不是通過細胞毒作用，因此選擇性 較高、毒副作用較小。目前已有十幾種信號轉(zhuǎn)導抑制劑應用于腫瘤的臨床治療，主要為蛋 白酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物，其中4-(取代苯氨基）喹唑啉結(jié)構類型的化合物開發(fā) 的比較成熟，如針對EGFR酪氨酸激酶靶點的小分子抑制劑吉非替尼、埃羅替尼和拉帕替尼 等。
[0005] 此外，專利申請 TO96 / 33977、TO97 / 30035、TO98 / 13354、TOOO / 55141、 W002 / 41882、W003 / 82290和EP837063等公開了在4-位上攜帶苯氨基取代和在6-和/ 或7-位上攜帶取代基的某些喹唑啉衍生物，它們具有受體酪氨酸激酶活性。
[0006] 然而隨著激酶變異以及腫瘤耐藥性的出現(xiàn)，第二代針對EGFR家族靶點的不可逆 抑制劑應運而生。不可逆抑制劑有許多優(yōu)點，如與ATP結(jié)合位點共價鍵結(jié)合，因此結(jié)合牢 固，不需要維持較高的細胞內(nèi)藥物濃度，可以降低用藥量，延長給藥時間，降低耐藥性等。目 前已經(jīng)上市或處于臨床研究的不可逆抑制劑有BIBW-2992、HKI-272、Dacomotinib等。盡管 第二代抑制劑在臨床前顯示出對T-790M突變耐藥腫瘤良好的抑制效果，但臨床并沒有觀 察到突出的治療作用。第三代不可逆抑制劑如C0-1686、AZD-9291等雖然顯示出對T-790M 突變腫瘤較佳的效果，初期臨床顯示對突變激活腫瘤一定的治療效果，但考慮到T-790M突 變腫瘤生長、侵襲依然需要EGFR信號轉(zhuǎn)導，故這類抑制劑很難真正起效，延長病人總生存 期。
[0007] 小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑作為新的靶向抗腫瘤藥物，為腫瘤的治療和預防打 開了一扇新窗口，而且其副作用輕微，有良好的耐受性。雖然目前已有10多個小分子蛋白 酪氨酸激酶抑制劑為臨床腫瘤治療作出了很大貢獻，但仍然需要發(fā)現(xiàn)一些較之現(xiàn)有的蛋白 酪氨酸激酶抑制劑具有更好的體內(nèi)活性和/或改良的藥理學特性的另外的化合物，或者發(fā) 現(xiàn)一些強大的或針對變異激酶仍然有效的抑制劑如不可逆抑制劑等。因此開發(fā)新的改進的 或更高效的蛋白酪氨酸激酶抑制劑，更深入地了解該類藥物與已知靶蛋白之間的關系以及 其發(fā)揮抗腫瘤作用的機理對腫瘤臨床治療具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明入通過深入研究令人意外地發(fā)現(xiàn)，具有式I結(jié)構的喹唑啉類化合物具有有 效的蛋白酪氨酸激酶抑制作用，且體內(nèi)外研究顯示，本發(fā)明化合物對T-790突變耐藥腫瘤 (H1975)具有顯著的抑制作用。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。
[0009] 本發(fā)明的一個方面涉及式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽；
[0010]
[0011] 其中，
[0012] R1, R2獨立地選自氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基；
[0013] R3選自烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基和鹵代環(huán)烷基；
[0014] R4選自鹵代烷基、四氫呋喃-3-基、（S)-四氫呋喃-3-基和（R)-四氫呋喃-3-基。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其滿足如下的1)至 5)項中的任意一項或者多項：
[0016] 1)所述炔基為C2-Cltl炔基、C2-C 6炔基或C2-C4炔基；
[0017] 2)所述烷基為C1-Cltl烷基、C1-C 6烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基或C 3-C6烷基；
[0018] 3)所述鹵代烷基為C1-Cltl鹵代烷基、C1-C 6鹵代烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C3鹵代烷 基或C 3-C6鹵代烷基；
[0019] 4)所述環(huán)烷基為C3-C6環(huán)烷基或C3-C 4環(huán)烷基；
[0020] 5)所述鹵代環(huán)烷基為C3-C6鹵代環(huán)烷基或C3-C4鹵代環(huán)烷基。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，
[0022] 其中，
[0023] R1，R2獨立地選自氫、鹵素 、C2-C4炔基；
[0024] R3選自C3-C4直鏈或支鏈烷基、C3-C 4環(huán)烷基、C3-C4鹵代環(huán)烷基；
[0025] R4選自C1-C3烷基、被一個或多個鹵素取代的C1-C 3烷基、四氫呋喃-3-基、（S)-四 氫呋喃-3-基和（R)-四氫呋喃_3_基。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，
[0027] 其中，
[0028] R1, R2獨立地選自氫、鹵素、乙炔基和丙炔基；
[0029] R3選自正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、鹵代環(huán)丙基和鹵 代環(huán)丁基；
[0030] &選自甲基、乙基、正丙基或異丙基；被一個或多個鹵素取代的甲基、乙基、正丙基 或異丙基；四氫呋喃-3-基、（S)-四氫呋喃-3-基和（R)-四氫呋喃-3-基。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其滿足如下的 (1)-(5)項中的任意一項或者多項：
[0032] (1)所述鹵素選自氟、氯和溴；
[0033] (2)所述鹵代為被一個或多個相同或不同的鹵素（例如2、3、4或5個或5個以上） 取代，并且所述鹵素選自氟、氯和溴；
[0034] (3) R1, R2分別位于苯環(huán)上的間位和對位；
[0035] (4)當R1, R2中的一個為炔基時，另一個為氫；可選地，炔基位于苯環(huán)上的間位；
[0036] (5)所述藥學上可接受的鹽為式I化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸 鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽或其混合物。
[0037] 在本發(fā)明的一個實施方案中，R1, R2均選自鹵素。
[0038] 在本發(fā)明的一個實施方案中，當R1, R2中的一個為炔基時，另一個為氫，并且炔基 位于苯環(huán)的間位，優(yōu)選位于苯環(huán)的3'位。
[0039] 在本發(fā)明的一個實施方案中，當R1, R2中的一個為炔基，R3為C3-C6環(huán)烷基（例如 環(huán)丙基或環(huán)丁基）或C 3-C6鹵代環(huán)烷基（例如鹵代環(huán)丙基或鹵代環(huán)丁基）。
[0040] 在一個實施方案中，本發(fā)明提供所述式I的化合物，其中所述的烷基選自甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在另一個實施方案中，其中所述 的烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。在另一個實施方案中，其 中所述的烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基和正丁基。
[0041] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供所述式I的化合物的藥學上可接受的鹽，其選 自鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽和蘋果酸鹽，或者這些鹽的 溶劑合物例如水合物。
[0042] 本發(fā)明式I化合物還包括其異構體、消旋體、對映體、非對映體、對映體富集物、溶 劑合物和酯，本發(fā)明式I化合物以及它的異構體、消旋體、對映體、非對映體、對映體富集 物、溶劑合物和酯還可以形成溶劑合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物還可以是前藥 或可在體內(nèi)代謝變化后釋放出所述活性成分的形式。選擇和制備適當?shù)那八幯苌锸潜绢I 域技術人員公知技術。一般來說，對于本發(fā)明的目的，與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等 的溶劑合物形式與非溶劑合物形式相當。
[0043] 根據(jù)本發(fā)明任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述式I化合 物選自如下化合物：
[0044] 表1 :本發(fā)明的部分化合物
[0045]
[0046]
[0047]
[0048]
[0049] 本發(fā)明的另一方面涉及一種制備本發(fā)明中任一項所述的式I化合物的方法，其包 括下述步驟：
[0050] (1)由6-硝基-7-氟-4-羥基喹唑啉合成相應的中間體II ;
[0052] (2)中間體II在適宜堿存在下，反應生成中間體III ;中間體III與適宜的還原劑 反應得中間體IV ;
[0054] (3)中間體IV與相應的4-溴巴豆酰氯反應生成化合物V，再與相應胺反應生成式 I化合物；
[0056] 其中，中間體IV也可以通過以下步驟制備：
[0057] (A)由6-硝基-7-氟-4-羥基喹唑啉在適宜的堿存在下合成相應的中間體II ;
[0058]
[0059] (B)中間體II經(jīng)氯代后再與相應胺反應生成中間體III ;
[0061] (C)中間體III與適宜的還原劑反應得中間體IV ;
[0062]
[0063] 其中Rp R2、R3、R4具有上面任一項中所述的含義。
[0064] 在本發(fā)明的一個具體的實施方案中，所述的鹵化劑為選自氯化亞砜、三氯化磷、五 氯化磷和草酰氯中的一種或多種,優(yōu)選為氯化亞砜；
[0065] 在本發(fā)明的另一個具體的實施方案中，所述的適宜的堿為選自氫化鈉、氫化鉀、氫 化鈣、叔丁醇鉀中的一種或多種，優(yōu)選為氫化鈉或叔丁醇鉀；
[0066] 在本發(fā)明的另一個具體的實施方案中，所述的還原劑為硝基還原常用的還原劑， 選自SnCl 2濃鹽酸、Zn粉醋酸、Fe粉氯化銨、Fe粉醋酸和Pd-C催化加氫中的一種或多種， 優(yōu)選為Zn粉醋酸、Fe粉氯化銨。
[0067] 本發(fā)明中，起始原料R4OH中的三氟乙醇可以從天津希恩思生化科技有限公司購 買，（S)-3-羥基四氫呋喃可以從上海瀚鴻化工科技有限公司購買得到；(R)-3-羥基四氫呋 喃可以購買得到，如常州安軒化工有限公司。
[0068] 本發(fā)明中，起始原料R3NH2可以根據(jù)常規(guī)方法制備得到，或市場購買得到如環(huán)丙 胺、異丙胺購買自天津希恩思生化科技有限公司，3,3_二氟環(huán)丁胺購自阿法埃莎（天津）化 學有限公司。
[0069] 本發(fā)明中，4-溴巴豆酰氯可以通過4-溴巴豆酸與草酰氯制備得到；草酰氯是本 領域常規(guī)試劑，4-溴巴豆酸可以通過市場購買得到，如北京東華力拓科技發(fā)展有限公司； 3_氯-4-氟苯胺可以市場購買得到，如上海億欣生物科技有限公司；4-羥基-7-氟-6-硝 基喹唑啉可以從南京奇可醫(yī)藥化工有限公司購買得到。
[0070] 對于本發(fā)明的式I化合物的