制備方法，在必要情況下，在式I化合物制備過程中， 為防止有些基團（如氨基、羥基等）發(fā)生不希望的反應(yīng)，需要對這些基團予以保護，同時，在 適當(dāng)?shù)臅r候予以去除保護基。這些實例不勝枚舉，沒有具體提及的保護基的使用和脫保護 的方法也屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0071] 在本發(fā)明合成式I化合物的方法中，反應(yīng)所用的各種原材料是本領(lǐng)域技術(shù)人員根 據(jù)已有知識可以制備得到的，或者是可以通過文獻公知的方法制得的，或者是可以通過商 業(yè)購得的。以上反應(yīng)方案中所用的中間體、原材料、試劑、反應(yīng)條件等均可以根據(jù)本領(lǐng)域技 術(shù)人員已有知識可以作適當(dāng)改變的?；蛘?，本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以根據(jù)本發(fā)明的制備方法 方法合成本發(fā)明未具體列舉的其它式I化合物。
[0072] 本發(fā)明的再一方面涉及一種藥物組合物，其包含本發(fā)明中任一項所述的式I化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及任選的藥學(xué)上可接受的輔料。
[0073] 在一個實施方案中，本發(fā)明式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物可以 與一種或多種用于可用于治療和/或預(yù)防哺乳動物（包括人）的與受體酪氨酸激酶相關(guān) 的疾病或病癥的其它的活性藥物成分聯(lián)合使用，只要它們的聯(lián)合使用不產(chǎn)生其他的不利作 用，例如毒性增強。在另一個實施方案中，本發(fā)明所述的式I化合物作為抗癌藥物與一種或 多種其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。在另一個實施方案中，所述聯(lián)合使用可以通過將本發(fā)明所 述式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物與其它活性藥物成分或其他抗腫瘤藥 物同時、順序或隔開給藥來實現(xiàn)。
[0074] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用已知的藥物載體，將本發(fā)明的化合物制備成適合的藥物 組合物。所述藥物組合物可特別專門配制成以固體或液體形式供口服給藥、供胃腸外注射 或供直腸給藥。
[0075] 所述的藥物組合物可配制成許多劑型，便于給藥，例如，口服制劑（如片劑、膠囊 劑、溶液或混懸液）；可注射的制劑（如可注射的溶液或混懸液，或者是可注射的干燥粉末， 在注射前加入注射水可立即使用）。
[0076] 本發(fā)明的再一方面涉及本發(fā)明中任一項所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽或者本發(fā)明的藥物組合物在制備抑制蛋白酪氨酸激酶的藥物或試劑（例如蛋白酪氨酸 激酶抑制劑）中的用途；具體地，所述抑制為可逆抑制或者不可逆抑制；具體地，所述蛋白 酪氨酸激酶為受體酪氨酸激酶；更具體地，為EGFR酪氨酸激酶和/或Her2酪氨酸激酶。
[0077] 本發(fā)明的再一方面涉及本發(fā)明中任一項所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽或者本發(fā)明的藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療和/或輔助治療受體酪氨酸激酶介導(dǎo) 的腫瘤的藥物中的用途；具體地，所述腫瘤為白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤，或者如下部位 的癌癥：膽管、骨、膀胱、腦/中樞神經(jīng)系統(tǒng)、乳房、結(jié)直腸、胃、頭和頸、肝、肺、神經(jīng)元、食道、 卵巢、胰腺、前列腺、腎臟、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮或外陰。
[0078] 本發(fā)明的再一方面涉及本發(fā)明中任一項所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽或者本發(fā)明的藥物組合物在制備抑制受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的藥物或者試劑 中的用途；具體地，所述腫瘤細(xì)胞為白血病細(xì)胞、多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞、淋巴瘤細(xì)胞，或者如下 部位的癌癥的細(xì)胞：膽管、骨、膀胱、腦/中樞神經(jīng)系統(tǒng)、乳房、結(jié)直腸、胃、頭和頸、肝、肺、神 經(jīng)元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、腎臟、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮或外陰。在本發(fā)明的一個實 施方案中，所述抑制腫瘤細(xì)胞是指抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和/或遷移。
[0079] 本發(fā)明的再一方面涉及一種在體內(nèi)或體外抑制蛋白酪氨酸激酶的方法，包括使用 有效量的本發(fā)明中任一項所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或者本發(fā)明的藥物組 合物的步驟；具體地，所述抑制為可逆抑制或者不可逆抑制；具體地，所述蛋白酪氨酸激酶 為受體酪氨酸激酶；更具體地，為EGFR酪氨酸激酶和/或Her2酪氨酸激酶。
[0080] 在本發(fā)明的一個實施方案中，所述在體外抑制蛋白酪氨酸激酶的方法是非治療目 的的。
[0081] 本發(fā)明的再一方面涉及一種治療和/或預(yù)防和/或輔助治療受體酪氨酸激酶介 導(dǎo)的腫瘤的方法，包括使用有效量的本發(fā)明中任一項所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽或者本發(fā)明的藥物組合物的步驟；具體地，所述腫瘤為白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤， 或者如下部位的癌癥：膽管、骨、膀胱、腦/中樞神經(jīng)系統(tǒng)、乳房、結(jié)直腸、胃、頭和頸、肝、肺、 神經(jīng)元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、腎臟、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮或外陰。
[0082] 當(dāng)用于上述治療和/或預(yù)防時，治療和/或預(yù)防有效量的本發(fā)明化合物可以以純 形式應(yīng)用，或者以藥學(xué)上可接受的酯或前藥形式（在存在這些形式的情況下）應(yīng)用。或者， 所述化合物可以以含有該化合物與一種或多種藥物可接受賦形劑的藥物組合物給藥。
[0083] 本發(fā)明化合物和組合物的日劑量可由主診醫(yī)師在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)作出決 定。對于任何具體的患者，具體的治療有效劑量水平須根據(jù)多種因素而定，所述因素包括所 治療的障礙和該障礙的嚴(yán)重程度；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患 者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所采用的具體化合物的給藥時間、給藥途徑和 排泄率；治療持續(xù)時間；與所采用的具體化合物組合使用或同時使用的藥物；及醫(yī)療領(lǐng)域 公知的類似因素。例如，本領(lǐng)域的做法是，化合物的劑量從低于為得到所需治療效果而要求 的水平開始，逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。一般說來，本發(fā)明式I化合物用于哺乳 動物特別是人的劑量可以介于0. 001~1000 rng / kg體重/天，例如介于0. 01~IOOmg / kg體重/天，例如介于〇· 01~IOmg / kg體重/天。
[0084] 定義
[0085] 本發(fā)明中使用的各種術(shù)語和短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，但在本文 中有特別定義的，以本文中所定義的含義為準(zhǔn)。
[0086] 在本發(fā)明的式I化合物中，其中喹唑啉環(huán)可按如下示例性的順序編號：
[0087]
[0088] 術(shù)語"鹵素"或"鹵代"是指氟、氯、溴和碘。
[0089] 本發(fā)明中所采用的術(shù)語"烷基"具有本領(lǐng)域公知的一般含義，它們是直鏈或支鏈的 飽和烴基基團。例如，本發(fā)明中所述的"烷基"可以是C 1-Cltl烷基、C1-C6烷基或C1-C 4烷基。 其中，所述的C1-Cltl烷基、C1-C 6烷基或C1-C4烷基分別是指含有1至10個、1至6個和1至 4個（含端值）碳原子的烷基。本發(fā)明中所述的"烷基"包括但不限于甲基、乙基、丙基、異 丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
[0090] 本發(fā)明中所采用的術(shù)語"烯基"具有本領(lǐng)域公知的一般含義，它們是直鏈或支鏈的 不飽和烴基基團，含有至少一個碳碳雙鍵。本發(fā)明中所述的"烯基"可以是C 2-Cltl烯基、C2-C6 烯基或C2-C4烯基。其中，所述的C2-Cltl烯基、C 2-C6烯基或C2-C4烯基分別是指含有2至10 個、2至6個和2至4個（含端值）碳原子的烯基。本發(fā)明中所述的"烯基"包括但不限于 乙烯基、稀丙基、丙烯基和丁烯基。
[0091] 本發(fā)明中所采用的術(shù)語"炔基"具有本領(lǐng)域公知的一般含義，它們是直鏈或支鏈的 不飽和烴基基團，含有至少一個碳碳三鍵。本發(fā)明中所述的"炔基"可以是C 2-Cltl炔基、C2-C6 炔基或C2-C4炔基。其中，所述的C2-Cltl炔基、C 2-C6炔基或C2-C4炔基分別是指含有2至10 個、2至6個和2至4個（含端值）碳原子的炔基。本發(fā)明中所述的"炔基"包括但不限于 乙炔基、炔丙基、丙炔基和丁炔基。
[0092] 本發(fā)明中所采用的術(shù)語"藥物組合物"意指包含指定量的各指定成分的產(chǎn)品，以及 直接或間接從指定量的各指定成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
[0093] 本發(fā)明中所采用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合 用于與人類和低等動物的組織接觸而不出現(xiàn)過度的毒性、刺激、過敏反應(yīng)等，且具有合理的 效果/風(fēng)險比的鹽。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以是所述式（I)的化合物與無機 酸或有機酸形成的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。代表性的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己 二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸 鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫 溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草 酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸 鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。可用來 形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸實例包括無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及有機 酸如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。同樣，堿性含氮基團可用以下物質(zhì)季銨化：低級烷基鹵 化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二 乙醋、-丁醋和-戊醋；長鏈鹵化物如癸基、十-烷基、十四烷基和十八烷基的氣化物、漠化 物和碘化物；芳基烷基鹵化物如芐基溴和苯乙基溴等。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽 還可以是所述式（I)的化合物與合適的堿反應(yīng)形成的堿加成鹽，所述的堿可以是例如藥學(xué) 上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，或者氨或有機伯胺、仲胺或叔胺。 可用于形成堿加成鹽的其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。本 發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過使本發(fā)明化合物的游離堿官能度與合適的有機 酸反應(yīng)，在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過程中原位制備或者單獨制備。
[0094] 術(shù)語"有效量"是指可在受試者中實現(xiàn)治療、預(yù)防、減輕和/或緩解本發(fā)明所述疾 病或病癥的劑量。
[0095] 術(shù)語"受試者"可以指患者或者其它接受本發(fā)明組合物以治療、預(yù)防、減輕和/或 緩解本發(fā)明所述疾病或病癥的動物，特別是哺乳動物，例如人、狗、猴、牛、馬等。
[0096] 如本文所述的，術(shù)語"疾病和/或病癥"是指所述受試者的一種身體狀態(tài)，該身體 狀態(tài)與本發(fā)明所述疾病和/或病癥有關(guān)。
[0097] 在本發(fā)明中，如果沒有特別說明，所述酪氨酸激酶是指蛋白酪氨酸激酶；具體地， 為受體（型）酪氨酸激酶或非受體（型）酪氨酸激酶；更具體地，為EGFR酪氨酸激酶和/ 或Her2酪氨酸激酶。所述對蛋白酪氨酸激酶的抑制作用，具體地，例如為可逆抑制或不可 逆抑制；優(yōu)選地，為不可逆抑制。
[0098] 本發(fā)明的有益效果
[0099] 本發(fā)明人通過試驗意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的式I所示的喹唑啉類化合物對EGFR 和Her2酪氨酸激酶都顯示了抑制活性，同時，對EGFR和Her2酪氨酸激酶高表達的細(xì)胞株 有抑制作用。因此，可以預(yù)期本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防EGFR和Her2受體酪 氨酸激酶單獨或部分介導(dǎo)的疾病，主要通過抑制一種或多種EGFR家族蛋白酪氨酸激酶，并 通過抑制激酶的活性產(chǎn)生抗增殖、抗遷移、促凋亡作用。具體地說，本發(fā)明的化合物可通過 對EGFR和Her2酪氨酸激酶的抑制作用，用于預(yù)防和治療一種或多種erbB受體酪氨酸激酶 敏感的腫瘤，尤其是EGFR或Her2高表達及EGF驅(qū)動的腫瘤。包括實體腫瘤如膽管、骨、膀 胱、腦/中樞神經(jīng)系統(tǒng)、乳房、結(jié)直腸、胃、頭和頸、肝、肺、神經(jīng)元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、 腎臟、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮和外陰的癌癥，非實體腫瘤如白血病、多發(fā)性骨髓瘤或淋巴 瘤。
【具體實施方式】
[0100] 下面通過具體的制備實施例和生物學(xué)試驗進一步說明本發(fā)明，但是，應(yīng)當(dāng)理解，這 些實施例和生物學(xué)實驗僅僅是用于更詳細(xì)具體地說明之用，而不應(yīng)將其理解為用于以任何 形式限制本發(fā)明。
[0101] 雖然為實現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā) 明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，在下文中，如果未特別說明，所用的 材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的。
[0102] 在本文中，除非另外說明，其中：（i)溫度以攝氏度（°C )表示，操作在室溫環(huán)境下 進行；（ii)有機溶劑用無水硫酸鈉干燥，溶劑的蒸發(fā)用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸發(fā)，浴溫不高于 60°C 反應(yīng)過程用薄層色譜（TLC)跟蹤；（iv)終產(chǎn)物具有滿意的質(zhì)子核磁共振光譜 (1H-NMR)和質(zhì)譜（MS)數(shù)據(jù)。
[0103] 實施例1 :(S, E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯