作為聚(adp-核糖)聚合酶-1的選擇性抑制劑的取代的酞嗪-1(2h)-酮衍生物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及通式（I)的新化合物、其立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體（位置異構(gòu)體， regioisomer)、互變異構(gòu)形式及其合成中涉及的新中間體、其藥用鹽、藥用溶劑化物和含有 它們的藥物組合物。本發(fā)明也涉及制備通式（I)的新化合物、其立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體、 其互變異構(gòu)形式、其藥用鹽、藥用溶劑化物、含有它們的藥物組合物、及其合成中涉及的新 中間體的方法。
[0002]
[0003] 本發(fā)明進一步涉及導致聚（ADP-核糖）聚合酶-1受到選擇性抑制作用的化合物。
【背景技術】
[0004] 開發(fā)合成致死的關系是一種靶向腫瘤和正常細胞之間遺傳差異的值得信賴的 治療策略，其最終會為癌癥治療提供大的治療窗口。聚（ADP-核糖）聚合酶-1(PARP-1， 113kDa)是17個成員的PARP蛋白超家族的原型成員。PARP-I是一種其鋅指DNA結(jié)合域 將PARP-I定位于DNA損傷位點的核蛋白。這種NAD依賴性酶會催化蛋白質(zhì)的聚（ADP-核 糖基化），涉及于DNA損傷的檢測和修復中。它在決定細胞在應力環(huán)境中是存活或是死亡 中扮演了正面作用[Senthil kumar B.，Rajmohan，et al.，Mol.Cell.Biol.2009,29(15)， 4116-4129]。酶的一級結(jié)構(gòu)在具有與小鼠酶在氨基酸序列水平下92 %的同源性的人酶和在 脊椎動物之間顯示出100%同源性的50個氨基酸區(qū)塊（block)的真核生物中是高度保守的 [Virag Laszlo and Szabo Csaba，Pharmacol. Reviews 2002,54(3)，375_429]。關于PARP-1 的分子機理的研宄表明，它參與了各種DNA相關的功能，包括基因擴增、細胞分裂、分化、凋 亡、DNA堿基切除修復并也對端粒長度和染色體穩(wěn)定性產(chǎn)生影響[d'Add di Fagogna et al.，Nature Gen. 1999, 23(10)，76-80]〇
[0005] 據(jù)報道，PARP-I調(diào)節(jié)DNA修復和其它過程，并能夠在以其活性為中心的細 胞核中產(chǎn)生長鏈的聚（ADP-核糖）[Althaus，F(xiàn). R. ;Richter，C. Mol. Biol.，Biochem. Biophys. 1987,37，1-237]。關于敲除小鼠模型的不同研宄報道認為，刪除PARP-I會損傷 DNA修復，但不是胚胎性致命的。在早期胚胎生成期間雙敲除PARP-I和PARP-2的小鼠會 死亡，這表明作為PARP-I最接近同源物（在其催化域中與PARP-I具有62%的同一性）的 PARP-2在不存在PARP-I酶期間的DNA修復中同樣起著關鍵作用[Ratnam Kapil and Law Jenifer A. Clin. Cancer Res. 2007,17(5)，1383-1388]。來自紐卡斯爾大學和康斯坦茨大 學的科學家小組，在fcitish Journal of Cancer2009，101(2)，256-26中，聲稱首次以系統(tǒng) 的方式直接比較了 PARP-I基因多態(tài)性、PARP-I蛋白的細胞水平和PARP活性并表明PARP活 性除了蛋白的水平和活性位點SNP之外還取決于其它因素。
[0006] 在根據(jù) Free Radical Biology&Medicine 2009,47,13-26 的近期綜述中表明， PARP抑制劑能夠不僅用作化療/放療敏化劑，也可作為單藥以選擇性殺死在DNA修復中的 缺陷而導致的癌，特別是具有乳腺癌相關基因中的突變（BRCA1和BRCA2)的癌。PARP響應 氧化性DNA損傷而被活化并且耗盡細胞能量池（pool)，從而導致各種組織中的細胞功能障 礙。PARP的活化也可以誘發(fā)各種細胞死亡過程，并促進與多器官功能衰竭相關的炎癥反應。
[0007] 最近一些研宄者已經(jīng)在 Biochem. Pharmacol. 2009, 77,1348-1357 中證明，PARP 抑 制劑結(jié)合DNA損傷誘導細胞生長抑制劑比如紫杉醇能夠通過活化PI-3-激酶-Akt途徑而 導致有效的腫瘤治療。
[0008] 美國臨床腫瘤學學會（American Society of Clinical Oncology)在佛羅里達州 奧蘭多舉行了其年度會議（2009年5月29日至6月2日），并在Eur. J. Cancer 2009,45， 1897-1901中報道認為，來自新類型的稱之為聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)抑制劑的靶向 藥物的兩種藥物Olaparib (奧拉帕尼）和BSI-201根據(jù)兩個單獨的II期臨床試驗的結(jié)果 已經(jīng)證明對難以治療的乳腺癌具有顯著活性。
[0009] 幾個特異性地靶向PARP-I酶的小分子作為抑制劑正在接受研宄，并且其中BSI 201 (BiPar)已處于臨床 III 期試驗中而 AG 14699 (Cancer Res. UK)、AZD 2281 (KuDOS)、ABT 888 (Abbott)都處于臨床II期試驗中，都具有很有前景的初步結(jié)果。然而，必須特別注意， 增強治療功效的可能性或許伴隨著更大的脫靶效應（off-target effect)，因為在正常組 織中也會對DNA修復機理產(chǎn)生作用。
[0010] 最近的研宄結(jié)果已經(jīng)將聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)推到了作為如Nature Reviews Cancer 4 2010年3月，1-9中描述的潛在化療靶的風頭上。人PARP2在具有PARP 抑制劑ABT-888的復合物中的催化域的晶體結(jié)構(gòu)由[Herwig Schuler et al.，Pharmacol. Biochemistry 2010,49,1056-1058]進行報道。
[0011] 屬于選擇性PARP-I抑制劑的新化合物、其制備方法和其在醫(yī)藥中的用途已經(jīng)報 道于 WO 2002036576、WO 2006039545、WO 2007062413、WO 2004080976、WO 2009093032、 WO 2008047082、WO 2001042219、WO 2005066163、WO 2006106326、WO 2008146035、 WO 2006021801、US 20090192156、WO 2012019427、WO 2012071684、WO 2012019426、WO 2012072033中，這些文獻以其全部內(nèi)容結(jié)合于本文中作為參考。
[0012] 以下通式的對于治療癌癥或者電離輻射或化學治療劑的腫瘤細胞增強具有抑制 PARP潛力的酞嗪酮衍生物的合成已經(jīng)公開于US2009/0192156 Al和WO 2009/093032 Al 中。
[0013] O
[0014] 作為CHK和PARP抑制劑的組合用于治療癌癥的噻吩羧酰胺類化合物的合成公開 于TO 2008146035 Al和WO 2005066163 A2中。代表性化合物具有以下通式，
[0015]
[0016] 其中X選自NH、S和0。Y選自CH或N。
[0017] 合成具體的酞嗪酮衍生物的結(jié)晶形式和改進的方法以及所述結(jié)晶形式作為 PARP-I抑制劑的用途已經(jīng)報道于WO 2008047082中。代表性化合物在具有以下結(jié)構(gòu)：
[0018]
[0019] 4-雜芳基甲基取代的酞嗪酮衍生物的合成已經(jīng)公開于W02006021801 Al和WO 2004080976 Al中而適用于治療癌癥或由PARP抑制作用改善的其他疾病。
[0020]
[0021] 其中，A和B-起表示可選取代的稠合芳環(huán)；X可以是NRx或CRxR y;如果X = NRx則 η為1或2而如果X = CRxR，j η為I ;RX選自由H、可選取代的C _烷基、C 芳基、C (3_2Q) 雜環(huán)基、硫代酰胺基、酯、?；突腔鶊F組成的組中；Ry選自H、羥基、氨基；Ry可以一 起形成螺C 3_7環(huán)烷基或雜環(huán)基基團；R °和Re2獨立選自由H和C η烷基組成的組中；R 1選自 H和鹵代基；而Het選自：
[0022]
[0023] 其中Y1選自CH和N，Y 2選自CH和N，Y3選自CH、CF和N，其中Y \ Y2和Y 3中的一 個或兩個可以是N ;和
[0024]
[0025] 其中Q是O或S。
[0026] 苯基-取代的苯并咪唑羧酰胺聚（ADP-核糖）的優(yōu)化
[0027] 5-苯甲酰胺異喹啉-1-酮和5-(ω-羧基烷基）異喹啉-1-酮作為聚（ADP-核 糖）聚合酶2 (PARP-2)的異形選擇性抑制劑已經(jīng)公開于Peter Τ. Sunderland等的J. Med. Chem. 2011，54,2049-2059。
[0028] Olaparib (奧拉帕尼）在BRCA2胚系突變的患者衍生卵巢癌組織異種移植物中的 腫瘤生長抑制作用（Tumor Growth Inhibition by Olaparib in BRCA2 Germline-Mutated Patient-Derived Ovarian Cancer Tissue Xenografts)近來已經(jīng)發(fā)表于Clin Cancer Res 2011，17,783-791。
[0029] 通過液相色譜/串聯(lián)質(zhì)譜法同時測定ABT-888、聚（ADP-核糖）聚合酶抑制劑及其 在人血衆(zhòng)中的代謝物已經(jīng)介紹于dournal of Chromatography B，2011，878,333_339中。
[0030] Dana V. Ferraris 的一篇綜述文章 "Evolution of Poly(ADP-ribose) Polymerase-1(PARP-1)inhibitors，F(xiàn)rom Concept to Clinic" 已經(jīng)發(fā)表于 J. Med. Chem. 2010,53,4561-4584，其詳細介紹了不同制藥工業(yè)和學術機構(gòu)對于？八1^1抑制劑的開 發(fā)所作出的努力。
[0031] Federica Ferrigno 等的"Development of substituted6-[4-fluor0-3-(p iperazin-1-yIcarbonyl)benzyl]-4,5-dimethylpyridazin-3-(2H)-ones as potent poly(ADP-ribose)polymerase-1 (PARP-I) inhibitors active in BRCA deficient cells" 的論文已經(jīng)發(fā)表于 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20,1100-1105 中。
[0032] "Polymerase inhibitors identification of (S) _2_ (2_Fluor〇-4-(pyrrolid in-2-yl)phenyl)-lH-benzimidazole-4-carboxamide(A-966492), a ighly Potent and Efficacious"已經(jīng)介紹于 J. Med. Chem.，2010, 53, 3142-3153 中。
[0033]
[0034] 喹啉-8-甲酰胺，一新類型的聚（腺苷-二磷酸酯-核糖）聚合酶-I (PARP-I) 抑制劑的設計和合成已經(jīng)描述于J. Med. Chem. 2009, 52,868-877中。2-[ (R)-2-甲基吡咯 烷-2-基]-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺作為聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)抑制劑的合成已 經(jīng)公開于 J. Med. Chem. 2009, 52, 514-523 中。
[0035]
[0036] 氨乙基吡咯并二氫異喹啉酮作為新型聚（ADP-核糖）聚合酶-1抑制劑的合成已 經(jīng)描述于Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009,19,4042-4045中。代表性的化合物具有以下通式。
[0037]
[0038] 異喹啉酮類四環(huán)作為聚（ADP-核糖）聚合酶-I(PARP-I)抑制劑的合成已經(jīng)介紹 于Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009,19, 7537-7541中。代表性的化合物具有以下通式。
[0039]
[0040] 取代的吡唑并[I，5-a]喹唑啉-5 (4H)-酮作為強效聚（ADP-核糖）聚合 酶-I (PARP-I)抑制劑的識別已經(jīng)介紹于 Bioorg. Med Chem. Lett. 2009,19,4196-4200 中。 代表性的化合物具有以下通式。
[0041]
[0042] 新型三環(huán)喹喔啉酮作為聚（ADP-核糖）聚合酶-I (PARP-I)抑制劑的合成已經(jīng)介 紹于Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009,19,4050-4054中。代表性的化合物具有以下通式。
[0043]
[0044] 環(huán)稠合的吡唑并吡啶-2-酮作為新型聚（ADP-核糖）聚合酶-1抑制劑的識別已 經(jīng)發(fā)表于Bioorg. Med Chem. Lett. 2008,18, 5126-5129中。這描述了以下通式的化合物。
[0045]
[0046] 聚（ADP-核糖）聚合酶的口服活性可穿透腦的喹喔啉酮（quinoxalinone)抑制劑 已經(jīng)公開于J. Med. Chem. 2004,47,4151-4154中并描述了以下通式的化合物。
[0047]
[0048] 由茚并[1，2-c]異喹啉酮改性的強效聚（ADP-核糖）聚合酶-1抑制劑的發(fā)現(xiàn)和 以下通式I的所述化合物都報道于J. Med. Chem. 2005,48, 5100-5103中。
[0049]
[0050] WO 2012 019426公開了以下通式（I)的PARP抑制劑：
[0051] Λ
[0052] 其中：A和B-起連接至碳原子而形成環(huán)烷基基團、雜環(huán)基團、芳基或雜芳基基團， 環(huán)原子D或E中每個獨立選自C或N原子；當η為1時，D和E相互連接而形成6-10元環(huán) X ;此說明書以其全部內(nèi)容結(jié)合于本文中作為參考。
[0053] WO 2012 072033公開了通式I或II的化合物、其異構(gòu)體、鹽、溶劑化物、化學保護 形式和前藥：
[0054]
[0055] 其中取代基如該說明書中的定義，該專利以其全部內(nèi)容結(jié)合于本文中作為參考。
[0056] New Gen Therapeutics，Inc 已經(jīng)公開了專利 TO 2012166983 并公開了聚（ADP-核 糖）聚合酶的三環(huán)抑制劑。
[0057] 取代的4- (4-氟-3-(哌嗪-1-羰基）芐基）酞嗪-I (2H)-酮衍生物作為聚 (ADP-核糖）聚合酶-1抑制劑已經(jīng)公開于Cadila Healthcare Ltd.的專利WO 2012014221 中，并公開了以下一般結(jié)構(gòu)：
[0058]
[0059] 中科院上海藥物所（Shanghai Institute of Materia Medica，Chinese Academy of Science)在專利WO 2013117120中公開了 2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺化合物的制備方 法和其用途，并提及以下結(jié)構(gòu)簡式：
[0060]
[0061] Merck在專利WO 2013/117288中公開了四氫-喹唑啉酮衍生物作為端錨聚合酶和 PARP抑制劑，并提及以下一般結(jié)構(gòu)：
[0062]
[0063] 具有PARP抑制活性的新型化合物由Santen Pharmaceutical Co. Ltd.公開于專 利TO 2013/008872中，并公開了以下結(jié)構(gòu)簡式。
[0064]
[0065] 稠合四環(huán)或五環(huán)吡啶并酞嗪酮作為PARP抑制劑已經(jīng)由Belgena，Ltd.報道于專利 WO 2013097226 中。
[0066] AstraZeneca AB已經(jīng)公開的專利US 8475842是4-[3-4 (環(huán)丙烷幾基-哌嘆-1-幾 基）-4-氟-芐基]-2H-酞嗪-1-酮的立即釋放藥物的形成。
[0067] BioMarin 近來公開了專利 US 2013/0053365 并公開了式（M):
[0068]
[0069] 雖然幾種化合物已經(jīng)在文獻中報道為PARP-I抑制劑，很少已經(jīng)實際證明實際的 臨床益處而迄今為止都未獲批準?？v觀大而未滿足的醫(yī)療需求，看起來存在開發(fā)具有更好 的安全性和有效性分布的其他化合物的需要。在此，我們公開了一系列新的化合物，都顯示 出具有作為PARP-I抑制劑的潛力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0070] 本發(fā)明描述了可作為聚（ADP-核糖）聚合酶-1抑制劑的有用的新型化合物。這 些化合物由以下通式（I)定義。
[0071]