四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基）-4-氟 芐基）酞嗪-1(2H)-酮；
[0152] 實施例42 :4-(3-(1-乙基-1，4,5,6-四氫吡咯并[3,4-(：]吡唑-5-羰基）-4-氟 芐基）酞嗪-1(2H)-酮；
[0153] 實施例43 :4-(4-氟-3-(1-異丙基-1，4,5,6-四氫吡咯并[3,4-(：]吡唑-5-羰 基）芐基）酞嗪-1(2H)-酮；
[0154] 實施例44 :(1異丙基和2異丙基）4-(4-氟-3-(1，4,5,6-四氫吡咯并[3,4-(：]吡 唑-5-羰基）芐基）酞嗪-I (2H)-酮的混合物；
[0155] 實施例45 :4_ (4-氟-3-(2-異丙基-2,4, 5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰 基）芐基）酞嗪-1(2H)-酮；
[0156] 實施例46 :4-(3-((3aR，6aS)-5, 5-二氟八氫環(huán)戊并[c]吡咯-2-羰基）-4_氟芐 基）酞嗪-1(2H)-酮；
[0157] 實施例47 :4_ (4-氟-3-(5-(2-甲氧基乙基）八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基） 芐基）酞嗪-1(2H)-酮；
[0158] 實施例48 4-((3&1?，6&5)-2-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氫酞嗪-1-基）甲基） 芐基）八氫環(huán)戊并[c]吡咯-5-基）環(huán)丙烷甲酰胺；
[0159] 實施例50 :4_ (4-氟-3-(1-甲基-2,4, 5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基） 芐基）酞嗪-I (2H)-酮氫溴酸鹽；
[0160] 實施例51 :4-(4-氟-3-(1-甲基-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基） 芐基）酞嗪-1(2H)_酮鹽酸鹽；
[0161] 實施例52 :4-(4-氟-3-(1-甲基-1，4,5,6-四氫吡咯并[3,4-(：]吡唑-5-羰基） 芐基）酞嗪-1(2H)_酮硫酸鹽；
[0162] 實施例53 :4-(4-氟-3-(1-甲基-1，4,5,6-四氫吡咯并[3,4-(：]吡唑-5-羰基） 芐基）酞嗪-I (2H)-酮4-甲基苯磺酸鹽；
[0163] 實施例53 :4-(4-氟-3-(1-甲基-1，4,5,6-四氫吡咯并[3,4-(：]吡唑-5-羰基） 芐基）酞嗪-I (2H)-酮苯磺酸鹽；
[0164] 實施例54 :5_(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氫酞嗪-1-基）甲基）苯甲?；?2-異 丙基-2,4, 5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2-鑰硫酸氫鹽；
[0165] 實施例55 :4-(3-(1-環(huán)丙基-1，4, 5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基）-4-氟 芐基）酞嗪-1(2H)-酮；
[0166] 合適的基團和所述基團上的取代基可以選自本說明書中任何地方描述的那些。
[0167] 本發(fā)明的化合物可以使用下述方法連同有機合成領域的技術人員已知的常規(guī)技 術，或本領域技術人員所理解的對其的變體一起制備。所參指的方法包括，但不限于，以下 描述的那些，其中所有的符號如前定義。
[0168] 本發(fā)明的化合物能夠根據(jù)以下圖解方案1進行制備：
[0169] 圖解方案1:
[0170] rtη
[0171] a試劑和條件：，DMF，TBTU，三乙胺，0-27°C，2-6h
[0172] 通式⑴的化合物的合成
[0173] 制各的通用方法:
[0174] 通式（II)的化合物可以通過報道于例如J. Med. Chem. 2008, 51,6581-6591中的方 法按需要采用本領域技術人員的技能范圍內(nèi)的合適修改/替換進行合成。
[0175] 通式（I)的化合物可以通過使用適合的偶聯(lián)劑如0_(苯并三唑-1-基）-N，N， Ν'，Ν' -四甲基脲鑰-四氟硼酸鹽（TBTU)、二甲基氨基吡啶（DMAP)、二環(huán)己基碳二酰亞胺 (DCC)、羥基苯并三唑（HOBt. H2O)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二酰亞胺鹽酸鹽 (EDC. HC1)等在有機堿如DIPEA、TEA、吡啶等存在下在溶劑如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二 氯甲烷、氯仿等或其在室溫下合適的混合物中將通式（III)的化合物與通式（II)的化合物 偶聯(lián)進行合成。
[0176] 本發(fā)明將通過提供用于例示本發(fā)明并且不應該以任何方式詮釋為限制本發(fā)明范 圍的以下非限制性實施例進行進一步舉例說明。應當理解的是，其它并未進行舉例說明的 實施方式能夠通過本領域技術人員在閱讀以下提供的具體實施例后使用其常規(guī)技術很容 易實施。實踐本發(fā)明中描述和要求保護的本發(fā)明全范圍可能需要的這種變化/改變/修改 等都充分處于本領域技術人員的知識范圍之內(nèi)。
[0177] 除非另外指出，否則在實施例中給出的1H NMR光譜數(shù)據(jù)都是用400MHz光譜儀 (Bruker Topspin 2.0)記錄并以δ標度報告。四甲基硅烷用作內(nèi)標。
[0178] 實施例1
[0179] 4-(3-(5-芐基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基）-4_氟芐基）酞嗪-1(2Η)_酮 的合成。
[0180]
[0181] 在室溫下氮氣氛中向2-氟-5-((4-氧代_3,4_二氫酞嗪-1-基）甲基）苯甲酸 (lg，3. 35mmol)在無水DMF(15mL)中的溶液中加入TBTU(1.292g，4. 02mmol)。向該溶液中 加入 2-芐基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯（0· 678g，3. 35_〇1)和 DIPEA(1. 32mL，6. 71_〇1)。 將反應混合物在室溫下攪拌2h。反應過程通過TLC采用流動相5 %在氯仿中的甲醇進行檢 測。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋。有機層用水洗滌，用無水Na2SO4干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 上減壓蒸掉溶劑直至粗固體，將其通過快速柱色譜使用洗脫液氯仿：甲醇（97 : 3)進行純 化而獲得4-(3-(5-芐基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基）-4-氟芐基）酞嗪-1(2H)_酮， 為白色固體（I. 19g，74% )。
[0182] 1H-NMR(400MHz, DMSO-(I6) δ 12. 59 (s, 1H) ,8. 25 (dd, J = 7. 6Hz&0. 6Hz, 1H), 7· 94 (d，J = 7. 6Hz，1H)，7· 86-7. 80 (m，2H)，7· 35 (m，1H)，7· 32 (dd，1H)，5· 29-7. 24 (m， 4H)，7· 23-7. 20 (m，2H)，4· 32 (s，2H)，3· 63 (m，1H)，3· 47 (m，1H)，3· 46 (m，2H)，3· 36 (m，1H)， 2· 9 (dd，1H)，2· 60-2. 8 (m，3H)，2· 51-2. 49 (m，2H)，2. I (m，1H) ·
[0183] 實施例2
[0184] 2-芐基-5-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氫酞嗪-I-基）甲基）芐基）四氫吡咯 并[3,4-c]吡咯-l，3(2H，3aH)-:_。
[0185]
[0186] 1H-NmrGOOMHz, DMS0-d6) δ 12. 59 (s，1H)，8. 25 (d，J = 7. 6Hz，1H)，7. 80-7. 89 (m， 3H)，7. 41-7. 43 (m，1H)，7. 13-7. 40 (m，7H)，4. 55 (s，2H)，4. 26 (s，2H)，4. 15-4. 17 (brd，1H)， 3. 50-3. 62 (m，4H)，3. 37-3. 40 (brd，1H) ·
[0187] 實施例3
[0188] 4-(4-氟-3-(l，4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基）芐基）酞 嗪-1(2H)_ 酮。
[0189]
[0190] 1H-NmrGOOMHz, DMS0-d6) δ 12. 74 (s，1H)
，12. 58 (s，1H)，8. 25 (d，J = 7. 6Hz，1H)， 7· 97 (dd，J = 8&3· 6Hz，1H)，7· 80-7. 90 (m，2H)，7· 42-7. 59 (m，3H)，7· 25 (t，J = 9Hz，1H)， 4· 56 (s，2H)，4· 35 (s，2H)，4· 25-4. 29 (brd，2H) ·
[0191] 實施例4
[0192] 4-(3-(5-(環(huán)丙烷羰基）八氫吡咯并[3,4_c]吡咯-2-羰基）-4-氟芐基）酞 嗪-1(2H)-酮。
[0193]
[0194] $-匪1?(40(^泡，01^0-(16)3 12.59(8，1!1)，8.24((1，了=1.2泡，1!1)，7.96((1(1， J = 8&4.8Hz，lH)，7.82-7.90(m，2H)，7.40(dd，J = 6.8&5.2Hz，2H)，7.23(dd，J = 9· 6&3· 6Hz，2H)，4· 32 (s，2H)，3· 89-3. 90 (brt，1H)，3· 70-3. 80 (m，1H)，3· 50-3. 60 (m，1H)， 3· 40-3. 49 (m，2Η)，3· 22-3. 26 (m，2Η)，3· 11-3. 16 (m，2Η)，2· 90-3. 0 (m，1Η)，I. 17-1. 25 (m， 1H)，0· 69-0. 72(brt，4H).
[0195] 實施例5
[0196] 4-(3-(1-(環(huán)丙基甲基）-1，4,5,6-四氫吡咯并[3,4-(：]吡唑-5-羰基）-4-氟芐 基）酞嗪-1(2H)_酮
[0197]
[0198] IH NMR(400MHz，DMS0-d6) : δ 12. 77(brs，1H)，8. 30(d，J = 7. 6Hz，1H)，8. 03(dd，J =7· 6&4· 8Hz，1H)，7· 83-7. 91 (m，2H)，7· 46-7. 58 (m，3H)，7· 24-7. 29 (brt，1H)，4· 57 (s，2H)， 4· 37 (s，2Η)，4· 25-4. 29 (brd，2Η)，4· 0 (d，J = 7· 2Hz，2Η)，I. 12-1. 19 (m，1Η)，0· 35-0. 47 (m， 4Η).
[0199] 實施例6
[0200] 4-(3-(5-(環(huán)丙基甲基）八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基）-4-氟芐基）酞 嗪-1(2H)-酮
[0201]
[0202] IH 匪R(400MHz，CDC13) : δ 10. 30(s，1H)，8. 44-8. 47(m，1H)，7· 70-7. 79 (m， 3H)，7· 35 (dd，J = 6· 4&2· 4Hz，1H)，7· 26-7. 31 (m，1H)，7· 0-7. 05 (brt，1H)，4· 27 (s，2H)， 3· 75-3. 76 (brd，2Η)，3· 45-3. 47 (m，1Η)，2· 88-3. 24 (m，4Η)，2· 36-2. 52 (m，5Η)，0· 98 (brs， 1H)，0· 56-0. 58 (brd，2H)，0· 19-0. 58 (brd，2H) ·
[0203] 實施例7
[0204] 4-(4-氟-3-(5-(2, 2, 2-二氟乙基）八氫P比略并[3,4_c] P比略-2-幾基）芐基） 酞嗪-1(2H)_酮
[0205]
[0206] lHMMR(400MHz，InCDC13):Sl0.28(s，lH)，8.45-8.47(m，lH)，7.70-7.77(m， 3H)，7· 36 (dd，J = 6· 4&2· 4, 1H)，7· 26-7. 29 (m，1H)，6· 99-7. 04 (m，1H)，4· 27 (s，2H)， 3· 86-3. 91 (m，1Η)，3· 61-3. 65 (m，1Η)，3· 48-3. 53 (m，1Η)，3· 15-3. 19 (m，1Η)，3· 0-3. 07 (m， 1Η)，2· 86-2. 99 (m，1Η)，2· 69-2. 82 (m，3Η)，2· 50-2. 53 (m，1Η)
[0207] 實施例8
[0208] 4-(3-(5-(環(huán)丙基甲基）-1，2,3,4,5,6-六氫吡咯并[3,4-(：]吡咯-2-羰基）-4-氟 芐基）酞嗪-1(2H)-酮
[0209]
[0210] IH NMR(400MHz，DMS0-d6) : δ 12. 59 (s，1H)，8. 27-8. 25 (m，1H)，7. 97 (d， J = 7. 6Hz，1H)，7· 91-7. 87 (m，1H)，7· 83 (dd，J = 7· 6Ηζ&1· 2Hz，1H)，7· 42 (dd，J =10. 4Ηζ&5· 2Ηζ，2Η)，7· 26-7. 22 (m，1Η)，4· 32(s，2H)，4· 23(s，2H)，3· 92(s，2H)， 3· 78-3. 46 (m，3Η)，3· 42 (s，1Η)，2· 69-2. 66 (m，1Η)，1· 0-0· 7 (m，1Η)，0· 5-0. 035 (m，2Η)， 0. 2 (m, 2Η).
[0211] 實施例9
[0212] 4-(3-(5-芐基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基）-4-氟芐基）酞嗪-I (2Η)-酮 鹽酸鹽
[0213]
[0214] IH NMR(400MHz，DMS0-d6) : δ 12. 62 (s，1H)，10. 81 (s，1H)，8· 26 (m，1H)， 8· 32-7. 98 (m，1H)，7· 87-7. 61 (m，1H)，7· 59 (dd，1H)，7· 53 (dd，1H)，7· 44 (m，4H)， 7· 38-7. 35 (m，1H)，7· 27-7. 19 (m，1H)，4· 39-4. 31 (m，4H)，3· 72 (d，1H)，3· 28 (m，1H)，3· 16 (m， 2H)，2· 99-2. 89 (m，2H)，2· 73-2. 49 (m，2H) ·
[0215] 實施例10
[0216] 4-(4-氟-3-(5-(2-((3-氟苯基）硫基）-2-甲基丙?；┌藲銹比略并[3,4_c] [!比 咯-2-羰基）芐基）酞嗪-I (2H)-酮
[0217]
[0218] IH NMR (400MHz，DMS0-d6) : δ 12.58 (s，lH)，8.25 (d，J = 6·4Ηζ，1H)，7.90 (d，lH)， 7. 88(t，1H)，7. 82(t，1H)，7. 37(d，J = 6. 4H2,1H)，7. 34(m，2H)，7. 19(t，2H)，7. I (m，2H)， 4. 45 (d，2H)，4. 39 (t，4H)，4. 30 (s，2H)，3. 43-3. 36 (m，3H)，3. 17 (d，2H)，I. 4 (s，6H) ·
[0219] 實施例11
[0220] 2-芐基-5-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氫酞嗪-I-基）甲基）苯甲?；┧臍?吡咯并[3,4-c]吡咯-l，3(2H，3aH)-:_
[0221]
[0222] $匪1?(40010^，01^〇-(16):3 12.59(8，1!1)，8.25((1(1，了 = 7.6泡&0.6泡，1!〇， 7. 94 (d，J = 7. 6Hz，1H)，7. 86-7. 80 (m，2H)，7. 35 (m，1H)，7. 32 (dd，1H)，5. 29-7. 24 (m， 4H)，7. 23-7. 20 (m，2H)，4. 32 (s，2H)，3. 63 (m，1H)，3. 47 (m，1H)，3. 46 (m，2H)，3. 36 (m，1H)， 2. 9 (dd，1H)，2. 60-2. 8 (m，3H)，2. 51-2. 49 (m，2H)，2. I (m，1H)
[0223] 實施例12
[0224] 4-(3-(1-(環(huán)丙烷羰基）-1，4, 5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基）-4-氟芐 基）酞嗪-1(2H)_酮
[0225]
[0226] IH NMR(400MHz，DMS0-d6) : δ 12. 57-12. 60(brd，1H)，8. 26(d，J = 7. 6Hz，1H)， 7· 97 (d，J = 7. 6Hz，1H)，7· 69-7. 92 (m，3H)，7· 45-7. 49 (m，2H)，7· 25-7. 30 (brt，1H)， 4· 80 (brs，2H)，4· 37 (brs，2H)，4· 34 (s，2H)