蘇沃雷生的多晶型形式的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及蘇沃雷生（Suvorexant)的結晶形式、蘇沃雷生的無定形形式、蘇沃雷 生的無定形固體分散物、它們的制備方法及其藥物劑型。
[0002] 背景
[0003] 蘇沃雷生化學名為5-氯-2- {(5R) -5-甲基-4- [5-甲基-2- (2H-1，2, 3-三 唑-2-基）苯甲?；鵠-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基} -1，3-苯并噁唑，或[(R) -4- (5-氯苯并 噁唑-2-基）-7-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-(5-甲基-2-[1，2, 3]三唑-2-基苯 基）甲酮，或[(7R) -4- (5-氯-1，3-苯并噁唑-2-基）-7-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基] [5-甲基-2-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基]甲酮。它具有式（I)的結構。
[0004]
[0005] 蘇沃雷生是食欲素（orexin)受體的詰抗劑，并且正在由Merck&Co. Breslin等進 行對于慢性失眠癥的潛在口服治療的研發(fā)。第7, 951，797 B2號美國專利公開了蘇沃雷生 或其藥學上可接受的鹽。第WO 2012/148553 Al號國際申請公布公開了蘇沃雷生的結晶形 式。
[0006] 同質多晶定義為"物質以兩種或更多種結晶相形式存在的能力，所述結晶相在晶 格中具有不同的分子排列和/或構象"。發(fā)現(xiàn)藥品的新多晶型形式可提供具有期望的加工 性質（諸如易于處理、易于加工、儲存穩(wěn)定性、溶出度、易于純化）的物質。這樣的性質可顯 著影響多晶型物的加工、貯存期和市售可接受性。
[0007] 仍然需要提供蘇沃雷生的新多晶型形式以及制備所述新多晶型形式的方法。
[0008] 附圖簡述
[0009] 圖1是A型蘇沃雷生的粉末X射線衍射（PXRD)圖譜的說明。
[0010] 圖2是B型蘇沃雷生的粉末X射線衍射（PXRD)圖譜的說明。
[0011] 圖3是C型蘇沃雷生的粉末X射線衍射（PXRD)圖譜的說明。
[0012] 圖4是D型蘇沃雷生的粉末X射線衍射（PXRD)圖譜的說明。
[0013] 圖5是E型蘇沃雷生的粉末X射線衍射（PXRD)圖譜的說明。
[0014] 圖6是無定形形式的蘇沃雷生的粉末X射線衍射（PXRD)圖譜的說明。
[0015] 圖7是根據(jù)實施例71制備的無定形形式的蘇沃雷生的粉末X射線衍射（PXRD)圖 譜的說明。
[0016] 圖8是根據(jù)實施例74制備的無定形形式的蘇沃雷生的粉末X射線衍射（PXRD)圖 譜的說明。
[0017] 圖9是根據(jù)實施例75制備的蘇沃雷生的無定形固體分散物的粉末X射線衍射 (PXRD)圖譜的說明。
[0018] 圖10是G型蘇沃雷生的粉末X射線衍射（PXRD)圖譜的說明。
[0019] 圖11是H型蘇沃雷生的粉末X射線衍射（PXRD)圖譜的說明。
[0020] 概述
[0021] 在一個方面中，本發(fā)明提供蘇沃雷生的結晶形式，命名為A型。
[0022] 在一個方面中，本發(fā)明提供蘇沃雷生的結晶形式，命名為B型。
[0023] 在一個方面中，本發(fā)明提供蘇沃雷生的結晶形式，命名為C型。
[0024] 在一個方面中，本發(fā)明提供蘇沃雷生的結晶形式，命名為D型。
[0025] 在一個方面中，本發(fā)明提供蘇沃雷生的結晶形式，命名為E型。
[0026] 在一個方面中，本發(fā)明提供蘇沃雷生的結晶形式，命名為G型。
[0027] 在一個方面中，本發(fā)明提供蘇沃雷生的結晶形式，命名為H型。
[0028] 在一個方面中，本發(fā)明提供無定形形式的蘇沃雷生。
[0029] 在一個方面中，本發(fā)明提供包含無定形形式的蘇沃雷生以及一種或多種藥學上可 接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
[0030] 在一個方面中，本發(fā)明提供蘇沃雷生與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑 的無定形固體分散物。
[0031] 在一個方面中，本發(fā)明提供蘇沃雷生與聚維酮的無定形固體分散物。
[0032] 在一個方面中，本發(fā)明提供蘇沃雷生與羥丙基甲基纖維素的無定形固體分散物。
[0033] 在一個方面中，本發(fā)明還提供包含蘇沃雷生與一種或多種藥學上可接受的載體、 賦形劑或稀釋劑的無定形固體分散物的藥物制劑。
[0034] 發(fā)明詳述
[0035] 當在本發(fā)明數(shù)值前使用術語"約"并且指代所述數(shù)值時，其意指該值的±10%的 范圍內，優(yōu)選±5%的范圍內，更優(yōu)選±2%的范圍內，更優(yōu)選±1%的范圍內的任意值。例 如，"約10"應解釋為意指9-11的范圍內，優(yōu)選9. 5-10. 5的范圍內，更優(yōu)選9. 8-10. 2的范 圍內，并且更優(yōu)選9. 9-10. 1的范圍內。
[0036] 如本文中使用的室溫是指物品的溫度與空間（例如所述物品位于其中的通風櫥 的場所）的溫度接近或相同。通常，室溫為約20°C至約30°C，或約22°C至約27°C，或約 25。。。
[0037] 本文中提到的方法或步驟可"過夜"進行。其指跨越夜晚的時間的時間間隔，例如， 對于所述方法或步驟，此時，所述方法或步驟可能未被活躍地觀察。該時間間隔為約8小時 至約18小時，通常約16小時。
[0038] 除非說明，本發(fā)明的固態(tài)形式可被干燥。干燥可在例如升高的溫度下，在減壓或未 減壓下進行。
[0039] 干燥可在廂式干燥器、真空干燥箱、Biichi? Rotavapor?、熱氣干燥箱、流化 床干燥器、旋轉閃蒸干燥器、快速干燥器、錐形干燥器、攪拌型nutsche附帶濾器干燥器 (agitated nutsche filter cum dryer)、nauta干燥器等或任意其它適合的干燥器中適合 地進行。
[0040] 所述干燥可在低于約150°C，或低于約120°C，或低于約100°C，或低于約70°C，或 低于約60°C，或低于約50°C，或低于約40°C，或低于約20°C，或低于約(TC，或低于約-20°C 的溫度，或者任意其它適合的溫度下進行。所述干燥可在減壓（即小于標準大氣壓）或大 氣壓或任意其它適合的壓力下進行。所述干燥可在約30分鐘至約12小時，或約2小時至 約4小時的時間或者任意其它適合的時間內進行。
[0041] 干燥的產品可任選地接受諸如篩析的技術，以除掉干燥之前或之后的團塊?？蓪?所述干燥的產品任選地研磨以得到期望的粒度?？稍诋a物的干燥前或干燥完成后進行研 磨或微粉化?？捎糜跍p小粒度的技術包括但不限于球磨、輥磨和錘磨，以及噴射研磨（jet milling)〇
[0042] 在一個方面中，蘇沃雷生的D9c!粒度可為小于約200 μ m，或小于約150 μ m，或小于 約100 μ m，或小于約90 μ m，或小于約80 μ m，或小于約60 μ m，或小于約50 μ m，或小于約 40 μ m，或小于約30 μ m，或小于約20 μ m，或小于約10 μ m，或小于約5 μ m，或者任意其它適 合的粒度。
[0043] 蘇沃雷生顆粒的粒度分布可以使用本領域已知的任意技術測量。例如蘇沃雷生顆 粒的粒度分布可以使用顯微鏡或光散射設備（例如來自Malvern Instruments Limited, M alvern, Worcestershire, United Kingdom 的 Malvern Master Size 2000)進行測量。
[0044] 本文中描述的方法的反應可在空氣中或在惰性氣氛下進行。通常，包括與空氣基 本上是反應性的試劑或產品的反應可使用本領域技術人員熟知的空氣敏感性合成技術進 行。
[0045] 對于XRD，峰的相對強度可根據(jù)樣品制備技術、樣品安裝操作和所使用的特定儀器 而變化。此外，儀器差異和其它因素可經(jīng)常影響2 Θ值。因此，衍射圖譜的峰歸屬可在加或 減約0.2°下變化。
[0046] 在一個方面中，本發(fā)明提供蘇沃雷生的結晶形式，命名為A型，其特征在于X射線 粉末衍射圖譜具有以度2 Θ表示，位于約12. 07°、14.1Γ、22. 16°和25. 45° ±0.2°處 的峰。其還可特征在于XRD峰位于約18.53°和19.94° ±0.2° 2Θ。其還可特征在于 XRD 峰位于約 25. 97。和 26. 75?！?.2。2Θ。
[0047] 圖1示出"Α型"的代表性X射線粉末衍射圖譜。
[0048] 在一個方面中，本發(fā)明提供蘇沃雷生的結晶形式，命名為A型，其特征在于X射線 粉末衍射圖譜基本上如圖1所示。
[0049] 在一個方面中，本發(fā)明提供蘇沃雷生的結晶形式，命名為B型，其特征在于X射線 粉末衍射圖譜具有以度2 Θ表示，位于約19. 93°、26. 73°和31. 38° ±0.2°處的峰。其 還可特征在于XRD峰位于約12.06°、15.38°、25.43°和25.94° ±0.2° 2Θ。其還可特 征在于 XRD 峰位于約 18. 53°、22· 16° 和 23. 2Γ ±0. 2° 2 Θ。
[0050] 圖2示出"Β型"的代表性X射線粉末衍射圖譜。
[0051] 在一個方面中，本發(fā)明提供蘇沃雷生的結晶形式，命名為B型，其特征在于X射線 粉末衍射圖譜基本上如圖2所示。
[0052] 在一個方面中，本發(fā)明提供蘇沃雷生的結晶形式，命名為C型，其特征在于X射線 粉末衍射圖譜具有以度2 Θ表示，位于約9.70°、22. 20°和23. %~ ±0.2°處的峰。其還 可特征在于XRD峰位于約11.66°、12. 72°和20. 3Γ ±0.2° 2Θ。其還可特征在于XRD 峰位于約 14. 16° 和 26. 47° ±0.2° 2Θ。
[0053] 圖3示出"C型"的代表性X射線粉末衍射圖譜。
[0054] 在一個方面中，本發(fā)明提供蘇沃雷生的結晶形式，命名為C型，其特征在于X射線 粉末衍射圖譜基本上如圖3所示。
[0055] 在一個方面中，本發(fā)明提供蘇沃雷生的結晶形式，命名為D型，其特征在于X射線 粉末衍射圖譜具有以度2 Θ表示，位于約4. 26°和12. 66° ±0. 2°處的峰。其還可特征在 于XRD峰位于約20. 59°和23. 22° ±0. 2° 2 Θ。其還可特征在于XRD峰位于約19. 0Γ、 25. 62°和28. 5Γ ±0.2° 2Θ。圖4示出"D型"的代表性X射線粉末衍射圖譜。
[0056] 在一個方面中，本發(fā)明提供蘇沃雷生的結晶形式，命名為E型，其特征在于X射線 粉末衍射圖譜具有以度2 Θ表示，位于約10. 53和16. 05° ±0. 2°處的峰。其還可特征在 于XRD峰位于約14.10°、17. 49°和21.05° ±0.2° 2Θ。圖5示出"Ε型"的代表性X射 線粉末衍射圖譜。
[0057] 在一個方面中，本發(fā)明提供蘇沃雷生的結晶形式，命名為G型，其特征在于X 射線粉末衍射圖譜具有以度2 Θ表示，位于約8.14°、14. 97°、17. 92°、20. 25 °和 21.74° ±0.2° 2 Θ處的峰。其還可特征在于XRD峰位于約4.12。、9. 64°、14. 07°、 22.15°、23· 09° 和 23. 81。±0.2。2Θ。
[0058] 圖10示出"G型"的代表性X射線粉末衍射圖譜。
[0059] 在一個方面中，本發(fā)明提供蘇沃雷生的結晶形式，命名為G型，其特征在于X射線 粉末衍射圖譜基本上如圖10所示。
[0060] 在一個方面中，本發(fā)明提供蘇沃雷生的結晶形式，命名為H型，其特征在于X射 線粉末衍射圖譜具有以度2Θ表示，位于約7. 33°、9. 08°、11.02°、14. 7Γ、22. 74°和 29. 20?！?.2° 2 Θ處的峰。其還可