一種烯基磷酯化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種烯基磷酯化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 含磷有機(jī)化合物由于在生物化學(xué)、藥物化學(xué)以及農(nóng)業(yè)化學(xué)中均有著很重要的應(yīng)用 而受到了廣泛的關(guān)注。其中，烯基磷酯化合物是重要的結(jié)構(gòu)單元和合成前體，可以經(jīng)過(guò)不 同的轉(zhuǎn)化得到具有生物活性或生物功能的分子，因此有機(jī)化學(xué)家一直致力于探索這類化合 物的合成方法。在目前已知的合成方法中，具有確定幾何構(gòu)型的烯基磷酯化合物可以通過(guò) Wittig反應(yīng)、Wittig-Horner反應(yīng)或者金屬催化的Michaelis-Arbusov反應(yīng)進(jìn)行制備，也可 以利用簡(jiǎn)單烯基磷酯的Heck反應(yīng)或P (0) H化合物與烯基鹵化物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到。近年 來(lái)，科學(xué)家們發(fā)展了過(guò)渡金屬催化的P-H鍵與炔烴的插入反應(yīng)來(lái)制備烯基磷酯。然而這些 方法的缺點(diǎn)包括：（1)反應(yīng)條件苛刻；（2)產(chǎn)率低；（3)原料不易得；(4)底物范圍局限；（5) 區(qū)域選擇性差。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種高效易行的烯基磷酯化合物的制備方法，該方法具有比 較廣泛的底物普適性，通過(guò)該方法可合成一系列帶有不同取代基的E構(gòu)型的烯基磷酯化合 物（RR' C = C(Ar) (P(0) (OMe)2)，其中：Ar代表取代或未取代的芳香基，包括苯基、萘基和雜 環(huán)；R和R'代表取代或未取代的芳香基，烷基，烯基或氫）。
[0004] 本發(fā)明方法的技術(shù)方案如下：
[0005] -種烯基磷酯化合物的制備方法，包括：以鈀化合物為催化劑，堿、配體、重氮化合 物和鹵化物或堿、對(duì)甲苯磺酰腙和鹵化物分別在N2氣氛保護(hù)下、有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)得到E 構(gòu)型的烯基磷酯化合物，其反應(yīng)式分別如下：
[0006]
[0007] 其中，[Pd]代表醋酸鈀，式Ia化合物代表重氮化合物，Ar1R表苯基、取代苯基或 雜環(huán)的芳香基，&代表苯基、取代苯基、稠環(huán)芳烴、甲基取代的烯基或苯基取代的烯基，X代 表溴或氯。
[0008]
[0009] 其中，[Pd]代表四（三苯基膦）鈀，式Ib化合物是對(duì)甲苯磺酰腙，R2代表甲基或 異丙基，Ar2R表苯基、取代苯基、稠環(huán)芳烴或雜環(huán)的芳香基，R 3代表烷基或氫，X代表溴，氯 或碘。
[0010] 上述反應(yīng)對(duì)官能團(tuán)具有很好的容忍性。式I中，芳香基（ArpR1)是取代苯基時(shí)，取 代基的位置沒有特別限制，鄰位、間位、對(duì)位均可。常見的取代基包括具有1~4個(gè)碳原子 的烷基、具有1~4個(gè)碳原子的烷氧基、羥甲基、酯基、氰基、硝基、氰基、鹵素、苯基和其它官 能團(tuán)等；芳香基（Ar1)是雜環(huán)的芳香基時(shí)，可以是吲哚；芳香基（R1)是其它稠環(huán)芳烴時(shí)，可 以是萘基。式II中，芳香基（Ar2)是取代苯基時(shí)，取代基可以是對(duì)位。常見的取代基包括 具有1~4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、酯基、硅基、氟、苯基和其它官能團(tuán)等；芳香基（Ar2)是 雜環(huán)的芳香基時(shí)，可以是噻吩；芳香基（Ar2)是其它稠環(huán)芳烴時(shí)，可以是萘基、蒽基。上述酯 基例如甲酯基、乙酯基、丙酯基和丁酯基等；更優(yōu)選甲酯基。上述硅基例如三甲基硅基、三乙 基硅基和三異丙基硅基等；更優(yōu)選三甲基硅基。上述鹵素是指氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟、 氯和溴。
[0011] 式I中R1代表甲基取代的烯基或苯基取代的烯基時(shí)，烯基優(yōu)選指具有1~10個(gè) 碳原子的烯基，優(yōu)選乙烯基、丙烯基、苯乙烯基等。
[0012] 式II中R3代表烷基時(shí)，優(yōu)選指具有1~10個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基等；更優(yōu)選具有1~4個(gè)碳原子的烷 基，特別優(yōu)選甲基和異丙基。
[0013] 本發(fā)明方法所使用的催化劑醋酸鈀或四（三苯基膦）鈀為可用商品化試劑，無(wú)需 特殊處理。其催化用量?jī)?yōu)選在基于所述重氮化合物或腙的5% -10%摩爾比。
[0014] 本發(fā)明方法所使用的堿均為可用商品化試劑，無(wú)需特殊處理，根據(jù)底物是重氮化 合物或腙而有所不同：當(dāng)使用重氮化合物為底物時(shí)，堿為二異丙胺，其用量?jī)?yōu)選在基于所述 重氮化合物的2. 0-2. 5倍摩爾比；當(dāng)使用對(duì)甲苯磺酰腙為底物時(shí)，堿為碳酸鉀，其用量?jī)?yōu)選 在基于所述對(duì)甲苯磺酰腙的2. 0-3. 0倍摩爾比。
[0015] 當(dāng)使用重氮化合物為底物時(shí)，本發(fā)明方法所使用的配體為三（2-呋喃）膦為可用 商品化試劑，無(wú)需特殊處理，其用量?jī)?yōu)選在基于所述重氮化合物的20-25%摩爾比。
[0016] 本發(fā)明方法所使用的有機(jī)溶劑優(yōu)選自下列集合中的一種：甲苯、1，4-二氧六環(huán)。 這些有機(jī)溶劑亦用商品化試劑即可，無(wú)需特殊處理。其用量?jī)?yōu)選為1. 5-2. 0毫升/0. 2_〇1 重氮化合物或?qū)妆交酋ｋ辍?br>[0017] 本發(fā)明方法兩種反應(yīng)物投料摩爾比為重氮化合物或?qū)妆交酋ｋ辏蝴u化物= 2:1 ~1:1. 5,優(yōu)選 1:1. 25 ~1:1. 5。
[0018] 上述反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間在3~5h。反應(yīng)溫度一般在80~100°C的范圍內(nèi)。加熱過(guò) 程可采用油?。ɡ绻栌?、石蠟油等）或其它加熱方式。
[0019] 本發(fā)明優(yōu)選在反應(yīng)完成后對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行后處理，所述后處理包括抽濾，濃縮和 純化。
[0020] 所述抽濾過(guò)程可使用砂芯漏斗在減壓的條件下過(guò)濾。
[0021] 所述濃縮過(guò)程可采用常壓蒸餾、減壓蒸餾等方法，例如用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀真空濃縮。
[0022] 所述純化過(guò)程是通過(guò)薄板層析或柱層析得到純凈的產(chǎn)物。
[0023] 本發(fā)明的方次實(shí)現(xiàn)了含磷酯基團(tuán)的重氮化合物或?qū)妆交酋ｋ昱c鹵化物偶聯(lián)得 到烯基磷酯化合物，反應(yīng)效率高，反應(yīng)成本低，可廣泛用于制備烯基磷酯化合物。和現(xiàn)有技 術(shù)相比，本發(fā)明具有下列優(yōu)勢(shì)：
[0024] 1、本發(fā)明方法所涉及的反應(yīng)能夠高效地生成E構(gòu)型的烯烴化合物；
[0025] 2、本發(fā)明方法所涉及的反應(yīng)條件比較溫和，不需要使用強(qiáng)堿或金屬試劑等，操作 方便簡(jiǎn)單；
[0026] 3、本發(fā)明方法所涉及的反應(yīng)對(duì)官能團(tuán)具有很好的容忍性，取代基可以為烷基、烷 氧基、醋基、硝基、氛基、娃基、鹵素和其它官能團(tuán)等；
[0027] 4、本發(fā)明方法所涉及的反應(yīng)使用二異丙胺、碳酸鉀作為堿，甲苯或1，4-二氧六環(huán) 作為溶劑，均為常用商品化試劑，反應(yīng)成本較低。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0029] 實(shí)施例1
[0030] (E)-I, 2-二苯基乙烯基磷酸二甲酯的合成
[0031] 向IOmL的反應(yīng)管中加入45. 2mg(即0· 20mmol)重氮基（苯基甲基）磷酸二甲 酯，9. 2mg三（2-呋喃）膦（即重氮基（苯基甲基）磷酸二甲酯的20mol%)，然后再稱取 2. 2mg(即重氮基（苯基甲基）磷酸二甲酯的5mol%)醋酸鈕，反應(yīng)管密封后將體系內(nèi)置換 為氮?dú)猸h(huán)境，加入2mL甲苯，再加入40. 4mg二異丙胺（即0. 40mmol)，最后加入42. 8mg (即 0.25mmol)芐溴，在80°C下反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)后過(guò)濾，用乙酸乙酯沖洗后濃縮，以石油醚： 乙酸乙酯體積比為I : 1的洗脫劑薄板層析純化即可得到（E)-l，2-二苯基乙烯基磷酸二 甲酯，該化合物為無(wú)色液體產(chǎn)率為88%。當(dāng)反應(yīng)溫度為KKTC時(shí)，產(chǎn)率為62%;當(dāng)反應(yīng)溫度 為90°C，產(chǎn)率為66%。當(dāng)芐溴與重氮化合物的摩爾比為2:1時(shí)，產(chǎn)率為90%，當(dāng)芐溴與重氮 化合物的摩爾比為1. 5:1時(shí)，產(chǎn)率為83%，當(dāng)摩爾比為1. 2:1時(shí)，產(chǎn)率為75%。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)如 下式所示：
[0032]
[0033] 其核磁數(shù)據(jù)如下：
[0034] 1H 匪R (400MHz，CDCl3) S 7. 64 (d，J = 24. 4Hz，1H)，7. 35-7. 37 (m，3H)，7. 24 -7. 26(m, 2H), 7. 13-7. 20(m, 3H), 7. 05(d, J = 7. 2Hz, 2H), 3. 74 (d, J = 10. 8Hz, 6H)；13C 匪R(100MHz，CDC13) (5 144.4(d，J = ll.lHz)，135.3(d，J = 7.6Hz)，134.5(d，J =22. 6Hz), 130. 3(d, J = I. 0Hz), 129. 8 (d, J = 178. 6Hz), 129. I, 129. I (d, J = 5. 4Hz), 128. 9 (d, J = I. 4Hz), 128. 2, 127. 9 (d, J = 2. 4Hz), 52. 7 (d, J = 5. 8Hz).
[0035] 實(shí)施例2
[0036] (E)-((l-苯基）（2-(4-甲基苯基））乙烯基）磷酸二甲酯的合成
[0037] 向IOmL的反應(yīng)管中加入45. 2mg(即0· 20mmol)重氮基（苯基甲基）磷酸二甲 酯，9. 3mg三（2-呋喃）膦（即重氮基（苯基甲基）磷酸二甲酯的20mol%)，然后再稱取 2. 2mg(即重氮基（苯基甲基）磷酸二甲酯的5mol%)醋酸鈕，反應(yīng)管密封后將體系內(nèi)置換 為氮?dú)猸h(huán)境，加入2mL甲苯，再加入40. 4mg二異丙胺（即0. 40mmol)，最后加入46. 3mg (即 0. 25mmol) 4-甲基芐溴，在80°C下反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)后過(guò)濾，用乙酸乙酯沖洗后濃縮，以石油 醚：乙酸乙酯體積比為I : 1的洗脫劑薄板層析純化即可得到（E)-((l-苯基）（2-(4-甲 基苯基））乙烯基）磷酸二甲酯，其結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0038]
[0039] 該化合物為無(wú)色液體，產(chǎn)率為80%，其核磁數(shù)據(jù)如下：
[0040] 1H NMR(400MHz, CDCl3) a 7.62(d,J = 24. 8Hz, 1H), 7. 35-7. 37 (m, 3H ),7. 24-7. 27 (m, 2H), 6. 95 (m, 4H), 3. 74 (d, J = 10. 8Hz, 6H), 2. 26 (s, 3H) ；13C NMR(100MHz，CDC13) S 144.6(d，J = ll.lHz)，139.5，135.6(d，J = 7.8Hz)，131.7(d，J =22.8Hz) ,130.4, 129.1 (d，J = 5. 4Hz) ,129.0, 128.5 (d，J = 179.5Hz) ,127.9 (d，J = 2. 2Hz)，52. 7 (d，J = 5. 7Hz)，21. 3 (由于峰的重疊缺少一個(gè)碳的峰.）
[0041] 實(shí)施例3
[0042] (E)-((l-苯基）（2-(4-苯基苯基））乙烯基）磷酸二甲酯的合成
[0043] 向IOmL的反應(yīng)管中加入45. 2mg(即0· 20mmol)重氮基（苯基甲基）磷酸二甲 酯，9. 3mg三（2-呋喃）膦（即重氮基（苯基甲基）磷酸二甲酯的20mol%)，然后再稱 取2. 2mg(即重氮基（苯基甲基）磷酸二甲酯的5mol%)醋酸鈀，最后加入61. SmgWP 0. 25mmol)4-苯基芐溴，反應(yīng)管密封后將體系內(nèi)置換為氮?dú)猸h(huán)境，加入2mL甲苯，再加入 40. 4mg二異丙胺（即0. 40mmol)，在80°C下反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)后過(guò)濾，用乙酸乙醋沖洗后濃 縮，以石油醚：乙酸乙酯體積比為1 : 1的洗脫劑薄板層析純化即可得到（E)-((l-苯基） (2-(4-苯基苯基））乙烯基）磷酸二甲酯，其結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0044]
[0045] 該化合物為無(wú)色液體，產(chǎn)率為76%，其核磁數(shù)據(jù)如下：
[0046] 1H 匪R (400MHz，CDCl3) a 7. 68 (d，J = 24. 4Hz，1H)，7. 5 卜7. 53 (m，2H)，7. 38 -7. 41 (m, 7H), 7. 26-7. 34(m, 3H), 7. 12(d, J = 8. 4Hz, 2H), 3. 76 (d, J = 11.2Hz,6H)； 13C 匪 R(100MHz，CDC13) a 144.0(d,J = 11. 2Hz), 141. 7, 140. 0, 135. 5 (d, J = 7. 4Hz), 133. 4 (d, J = 22. 9Hz), 130. 9, 129. 6 (d, J = 178. 9Hz), 129. I, 129. 0 (br), 128. 8, 12 8. 0 (d, J = 2. 5Hz), 127. 6, 126. 9, 126. 8, 52. 7 (d, J = 5. 8Hz).
[0047] 實(shí)施例4
[0048] (E)-((l-苯基）（2-(4-氯苯基））乙烯基）磷酸二甲酯的合成
[0049] 向IOmL的反應(yīng)管中加入45. 2mg(即0· 20mmol)重氮基（苯基甲基）磷酸二甲 酯，9. 3mg三（2-呋喃）膦（即重氮基（苯基甲基）磷酸二甲酯的20mol%)，然后再稱 取2.2mg(即重氮基（苯基甲基）磷酸二甲酯的5mol%)醋酸鈀，最后加入51.4mg(即 0. 25mmol)4-氯芐溴，反應(yīng)管密封后將體系內(nèi)置換為氮?dú)猸h(huán)境，加入2mL甲苯，再加入 40. 4mg二異丙胺（即0. 40mmol)，在80°C下反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)后過(guò)濾，用乙酸乙醋沖洗后濃 縮，以石油醚：乙酸乙酯體積比為1 : 1的洗脫劑薄板層析純化即可得到（E)-((l-苯基） (2-(4-氯苯基））乙烯基）磷酸二甲酯，其結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0050]
[0051] 該化合物為無(wú)色液體，產(chǎn)率為65%，其核磁數(shù)據(jù)如下：
[0052] 屮匪1?(40(^取，〇0(：13)0'7.59((1，了 = 24.4取，1!1)，7.36-7.38 (111，3!〇,7 .22-7. 24 (m, 2H), 7. 11-7. 13(m, 2H), 6. 96-6. 98 (m,