一種米諾膦酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種米諾膦酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 米諾膦酸(minodronic acid),化學(xué)名為[1-羥基-2-(咪挫并[1,2_a] [!比 啶-3-基)亞乙基]雙膦酸,由日本山之內(nèi)制藥株式會(huì)社與小野藥品工業(yè)株式會(huì)社聯(lián)合研 發(fā),2009年其口服制劑由Ono和Astellas公司分別以商品名Recalbon和Bonoteo在日本 上市。本品較現(xiàn)有雙膦酸類藥物在更低劑量下表現(xiàn)出良好的抗骨再吸收能力、抑制骨密度 及骨強(qiáng)度降低的作用,對骨折有預(yù)防作用,臨床用于治療骨質(zhì)疏松癥。
[0003] 目前已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了米諾膦酸的制備方法,在這些合成方法中均涉及關(guān)鍵中 間體2-(咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基)乙酸的合成,但這些合成工藝都存在一定的不足之 處。
[0004] 專利CN101531681公開的一種制備方法,即在N2保護(hù)下,用丁二酸單乙酯酰氯 在三叔丁基氫化鋁鋰下還原成4-醛基丁酸乙酯,再與三甲基氯硅烷和溴溶液反應(yīng)生成 3-溴-4-醛基丁酸乙酯,與2-氨基吡啶反應(yīng)成環(huán),最后水解。該路線的缺點(diǎn),原料丁二酸單 乙酯酰氯的成本很高,且用到昂貴的還原劑和劇毒性液溴,還原反應(yīng)工藝條件需要_70°C低 溫,條件苛刻不利于工業(yè)化生產(chǎn),實(shí)驗(yàn)操作也繁瑣,反應(yīng)步驟長,副產(chǎn)物多,收率也偏低。
[0005]
[0006] 《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》35 (4),2004,193 ~194 及 J. Med. Chem. 12(1),1969, 122 ~ 126報(bào)道的合成方法為:以咪唑并[l,2-a]吡啶為起始原料,與低聚甲醛和二甲胺基鹽酸鹽 反應(yīng)生成3-[(N,N-二甲胺基)甲基]咪唑并[l,2-a]吡啶,與鹵代烷反應(yīng)生成季銨鹽,再 經(jīng)氰基取代、堿性水解后得到中間體2-(咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基)乙酸。該方法不但 反應(yīng)步驟多、操作繁瑣,而且使用了劇毒物質(zhì)氰化鈉,對環(huán)境和操作人員的勞動(dòng)保護(hù)影響較 大。
[0007] 專利CN101812062以4-氧基-2- 丁烯酸乙酯為原料,與2-氨基吡啶縮合成環(huán)生 成2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯,由鹽酸水解得中間體2-(咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-基)乙酸。該方法的起始原料4-氧基-2-丁烯酸乙酯非常不穩(wěn)定,難于保存,而 且制備4-氧基-2- 丁烯酸乙酯的工藝條件復(fù)雜,原料成本高、收率極低。
[0009] 專利CN102101860以1,4-丁內(nèi)酯為原料,經(jīng)過開環(huán)、氧化、溴代、與2-氨基吡啶合 環(huán)、水解五個(gè)步驟得到目標(biāo)產(chǎn)物中間體。該方法不但步驟繁瑣、使用劇毒的溴而且1,4- 丁 內(nèi)酯在硫酸催化下的開環(huán)反應(yīng)是可逆反應(yīng),轉(zhuǎn)化率較低。
[0010] 《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》43 (5),2012, 321~323及Chem Pharm Bull,1998,46(11) :1703-1709報(bào)道的合成方法為:2_氨基吡啶和4-溴代乙酰乙酸乙酯 與碳酸氫鈉在熱二氧六環(huán)作用下得到咪唑并吡啶化合物,在乙醇中用氫氧化鉀水解得到 2-(咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基)乙酸。該方法4-溴代乙酰乙酸乙酯沒有工業(yè)原料,需要 進(jìn)一步合成用到液溴,環(huán)合過程收率較低,且產(chǎn)生含量較大的雜質(zhì)2-(咪唑并[l,2-a]吡 啶 _2_基)乙酸,較難除去。
[0011]
[0012] 考慮到米諾膦酸良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益以及反應(yīng)收率、工業(yè)化條件和環(huán)保政 策,需要進(jìn)一步開發(fā)出一種能夠安全,且容易控制,且收率和純度均較好的化合物2-(咪唑 并[l,2-a] P比啶-3-基)乙酸的制備方法,以便進(jìn)一步合成米諾磷酸。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0013] 本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有方法難以實(shí)現(xiàn)規(guī)?;a(chǎn)的缺點(diǎn),在通過大量實(shí)驗(yàn)的基 礎(chǔ)上,提供一種能有效的避免使用劇毒化學(xué)試劑、反應(yīng)條件溫和、可控性強(qiáng)、反應(yīng)步驟較短、 收率較高、純度好、成本較低、環(huán)境污染小、適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備米諾膦酸的方法。
[0014] 為實(shí)現(xiàn)上述目的,本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0015] -種米諾膦酸的制備方法:其包括以下步驟:
[0016] (1)用有機(jī)溶劑溶解2-氨基吡啶,向溶液中加入有機(jī)堿、銅催化劑和4-氯乙酰乙 酸乙酯反應(yīng)得2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯;
[0017] (2) 2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯用有機(jī)溶劑溶解,用氫氧化鈉水解 得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸;
[0018] (3)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸按現(xiàn)有技術(shù)磷酸化制備米諾膦酸。
[0019] 上述所述步驟(1)所述的銅催化劑為:納米銅、銅粉、碘化亞銅、氯化亞銅、溴化 亞銅、氯化銅、溴化銅、碘化銅、氧化亞銅、氧化銅、硫酸銅、醋酸銅、三氟乙酸銅或三氟甲 磺酸銅一種或多種;發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了影響關(guān)環(huán)合成2_(咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-基)乙酸乙酯收率和純度的關(guān)鍵因素,加入銅催化劑一方面可以降低反應(yīng)的溫度、縮 短反應(yīng)時(shí)間、提高收率;另一方面可能是由于4-氯乙酰乙酸乙酯存在酮式和烯醇式的平衡 下,銅催化劑的加入恰恰使該平衡向反應(yīng)有利的一方進(jìn)行,減少雜質(zhì)的產(chǎn)生。
[0020] 優(yōu)選地,上述所述步驟(1)所述的銅催化劑為:醋酸銅、三氟乙酸銅或三氟甲磺酸 銅一種或多種,其用量為反應(yīng)原料2-氨基吡啶重量份的0. 5% -1. 5%。
[0021] 上述所述步驟(1)所述的有機(jī)溶劑為:乙醇、甲醇、四氫呋喃、正丁醇、丙酮、乙酸 乙酯、甲苯中的一種或多種;優(yōu)選地,上述所述步驟(1)所述的有機(jī)溶劑為乙醇或四氫呋 喃。
[0022] 上述所述步驟(1)所述的有機(jī)堿為:三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、吡啶、氮取代 的苯胺、1,4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷、1,8_二氮雜二環(huán)[5. 4.0] ^碳-7-烯或1,5-二 氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯中的一種或幾種;本發(fā)明中有機(jī)堿可能對4-氯乙酰乙酸乙酯可 能存在的酮式和烯醇式的平衡有影響,經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其差別不太大,考慮其成本,優(yōu)選地,上述 所述步驟(1)所述的有機(jī)堿為:三乙胺或二異丙基乙胺。
[0023] 上述所述步驟(1)所述反應(yīng)的溫度為:55-60°C,反應(yīng)時(shí)間為4-5小時(shí)。
[0024] 上述所述步驟(1)所述物料2-氨基吡啶、4-氯乙酰乙酸乙酯、有機(jī)堿的投料摩爾 比為:1:1. 1 ~1. 3:1. 3-1. 5。
[0025] 上述所述步驟(2)所述的有機(jī)溶劑為乙醇或四氫呋喃。
[0026] 上述所述步驟(3)所述的現(xiàn)有技術(shù)如:將2-(3-咪唑并[1,2-a]吡啶)乙酸與亞 磷酸溶解于甲苯中,滴加三氯化磷,在120~130°C回流反應(yīng)6~7小時(shí),冷卻至室溫后,傾 出溶劑,再加入鹽酸,120~130°C繼續(xù)回流4~5小時(shí),制備米諾膦酸,具體可參見Chem. Pharm. Bull, 1998,46(11) : 1703-1709。
[0027] 更進(jìn)一步地,一種米諾膦酸的制備方法:其包括以下步驟:
[0028] (1)用有機(jī)溶劑溶解2-氨基吡啶,向溶液中加入有機(jī)堿、銅催化劑和有機(jī)溶劑溶 解的4-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng),TLC監(jiān)測反應(yīng)液至2-氨基吡啶斑點(diǎn)消失,向反應(yīng)液中加入銅 離子絡(luò)合劑,過濾除掉不溶物,濾液用乙酸乙酯萃取,收集有機(jī)層,干燥后過濾,濃縮得淺黃 色粘稠狀液體,即得2-(咪挫并[1,2_a]吡啶-3-基)乙酸乙醋;
[0029] (2)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯加有機(jī)溶劑溶解,加氫氧化鈉水 溶液,于40-50°C攪拌反應(yīng)1. 5-2小時(shí),TLC監(jiān)測反應(yīng),反應(yīng)完畢,用二氯甲烷提取反應(yīng)溶 液,收集水層,用鹽酸溶液中和后用二氯甲烷提取,合并有機(jī)相并用水洗,減壓濃縮,用無 水乙醇加熱回流使溶解,自然冷卻,過濾、干燥得類白色固體,即為2-(咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-基)乙酸;
[0030] (3)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸按現(xiàn)有技術(shù)磷酸化制備米諾膦酸。
[0031] 上述所述溶劑、物料配比、催化劑等反應(yīng)條件同上。
[0032] 進(jìn)一步地,加入上述所述步驟(1)加入銅離子絡(luò)合劑,以減少產(chǎn)物中金屬銅的殘 留,如氨水、檸檬酸水溶液、乙二胺四乙酸或其鈉鹽水溶液等。優(yōu)選的銅離子絡(luò)合劑為檸檬 酸溶液,其濃度為1 % (質(zhì)量體積比),其加入量可根據(jù)其調(diào)節(jié)溶液的PH值的程度來確定, 以溶液的pH值為弱堿性為好,以pH值為7. 4-8. 0最佳,中性或酸性條件下,溶液會(huì)有一定 的濁度,影響萃取和產(chǎn)品的收率。
[0033] 本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明的原料4-氯乙酰乙酸乙酯易得;銅催化劑的使用提 高了關(guān)環(huán)反應(yīng)的收率,減少了雜質(zhì)的產(chǎn)生;同時(shí)本發(fā)明操作步驟簡短且易控制,原子經(jīng)濟(jì)性 好,適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 根據(jù)下述實(shí)施例,可以更好地理解本發(fā)明。然而,本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解,實(shí) 施例所描述的具體物料配比、工藝條件及其結(jié)果僅用于說明本發(fā)明,而不應(yīng)當(dāng)也不會(huì)限制 權(quán)利要求書中所詳細(xì)描述的本發(fā)明。
[0035] 實(shí)施例1 :2_(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯的合成
[0036] 用IOOmL無水乙醇溶解23.5g(250mmol)2-氨基吡啶,向溶液中加入35.4g三乙 胺、2. 4g三氟甲磺酸銅,攪拌下,向溶液中滴加 IOOmL無水乙醇溶解的47. 3g 4-氯乙酰乙 酸乙酯,加熱至55-60°C,反應(yīng)4-5小時(shí),TLC(展開劑為氯仿:甲醇=2:1)監(jiān)測反應(yīng)液至 2_氨基吡啶斑點(diǎn)消失,向溶液中加入1 %的檸檬酸溶液至溶液的pH為7. 6,過濾除掉不溶 物,濾液用乙酸乙酯萃取,收集有機(jī)層,干燥后過濾,濃縮得淺黃色粘稠狀液體47. 4g,收率 92.8% (以2-氨基吡啶計(jì)),純度97. 57%,雜質(zhì)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙 酯 0.43% (HPLC 歸一法)。
[0037] 實(shí)施例2 :2_(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯的合成
[0038] 用IOOmL無水乙醇溶解23.5g(250mmol)2-氨基吡啶,向溶液中加入35.4g三乙