胺、2. 4g三氟乙酸銅，攪拌下，向溶液中滴加 IOOmL無水乙醇溶解的49. 5g 4-氯乙酰乙酸乙 酯，加熱至55-60°C，反應4-5小時，TLC(展開劑為氯仿：甲醇=2:1)監(jiān)測反應液至2-氨 基吡啶斑點消失，向溶液中加入1 %的檸檬酸溶液至溶液的pH為7. 7,過濾除掉不溶物，濾 液用乙酸乙酯萃取，收集有機層，干燥后過濾，濃縮得淺黃色固體47. 0g，收率92. 1 %，純度 97. 60 %，雜質2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）乙酸乙酯0.40 % (HPLC歸一法）。
[0039] 實施例3 :2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸乙酯的合成
[0040] 用IOOmL無水乙醇溶解23. 5g(250mmol)2-氨基吡啶，向溶液中加入37. 9g三乙 胺、2. 8g醋酸銅，攪拌下，向溶液中滴加 IOOmL無水乙醇溶解的51. 5g 4-氯乙酰乙酸乙酯， 加熱維持溫度為55-60°C，反應4-5小時，TLC(展開劑為氯仿：甲醇=2:1)監(jiān)測反應液至 2_氨基吡啶斑點消失，向溶液中加入1 %的檸檬酸溶液至溶液的pH為7. 7,過濾除掉不溶 物，濾液用乙酸乙酯萃取，收集有機層，干燥后過濾，濃縮得淺黃色粘稠狀液體45. 7g，收率 89. 7%，純度95. 87%，雜質2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）乙酸乙酯0.55% (HPLC歸一 法）
[0041] 實施例4 :2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸乙酯的合成
[0042] 用IOOmL無水四氫呋喃溶解23. 5g(250mmol)2-氨基吡啶，向溶液中加入35. 4g三 乙胺、2. 4g三氟甲磺酸銅，攪拌下，向溶液中滴加 IOOmL無水四氫呋喃溶解的47. 3g 4-氯乙 酰乙酸乙酯，加熱至55-60°C，反應4-5小時，TLC (展開劑為氯仿：甲醇=2:1)監(jiān)測反應液 至2-氨基吡啶斑點消失，向溶液中加入1 %的檸檬酸溶液至溶液的pH為7. 5,過濾除掉不 溶物，濾液用乙酸乙酯萃取，收集有機層，干燥后過濾，濃縮得淺黃色粘稠狀液體45. 8g，收 率89. 8% (以2-氨基吡啶計），純度96. 53%，雜質2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）乙酸 乙酯 0.51% (HPLC 歸一法）。
[0043] 實施例5 :2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸乙酯的合成
[0044] 用IOOmL無水乙醇溶解23. 5g(250mmol) 2-氨基吡啶，向溶液中加入35. 4g三乙 胺、I. 2g三氟甲磺酸銅，攪拌下，向溶液中滴加 IOOmL無水乙醇溶解的47. 3g(l. 15eq)4-氯 乙酰乙酸乙酯，加熱至55-60°C，反應4-5小時，TLC (展開劑為氯仿：甲醇=2:1)監(jiān)測反應 液至2-氨基吡啶斑點消失，向溶液中加入1 %的檸檬酸溶液至溶液的pH為7. 6,過濾除掉 不溶物，濾液用乙酸乙酯萃取，收集有機層，干燥后過濾，濃縮得淺黃色粘稠狀液體43. 8g， 收率85. 8% (以2-氨基吡啶計），純度95. 03%，雜質2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）乙 酸乙酯0· 78% (HPLC歸一法）。
[0045] 實施例6 :2_ (咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸的合成
[0046] 取2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸乙酯20. 4g，加50mL乙醇溶解，加2mol/ L的氫氧化鈉水溶液100mL，于40-50°C攪拌反應1. 5-2小時，TLC監(jiān)測反應，反應完畢，用 200mL二氯甲烷提取反應溶液一次，收集水層，用鹽酸溶液中和后，用500mL二氯甲烷提取 三次，合并有機相并用水洗，干燥后減壓濃縮，用無水乙醇加熱回流使?jié)饪s物溶解，自然冷 卻，過濾、干燥得類白色固體16. 5g，收率93. 5%。
[0047] 實施例7 :米諾膦酸的合成
[0048] 向15.7g 2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）乙酸中家200mL甲苯和入14.6g亞 磷酸升溫至80°C，逐滴加入22. 5mL三氯化磷，升溫至120°C回流6個小時后停止反應，冷 卻至室溫后傾出甲苯，再加入350mL 6N鹽酸，繼續(xù)回流。4個小時后停止反應，冷卻至室 溫，用乙醚萃取以除去剩余甲苯，收集水相，濃縮至溶液變?yōu)榧t棕色油狀物，加入大量甲醇 靜置，有白色固體析出。過濾，干燥，得到白色固體米諾膦酸16. 2g，產(chǎn)率為61.7%，熔點 糾2· 5_243· 7 °C，純度 >"· 9 % [HPLC 法：色譜柱 XDB-Cl8 柱（4. 6mmx250mm，5um);流動相 0.0311101/1焦磷酸鈉溶液（含溴化四丁銨0.3228/1，以磷酸調至？!17.5)-甲醇（70 :30); 檢測波長 280nml ;柱溫 30°C ;流速 lml/min]。MS(m/z) :323[M+H]。
[0049] 對比實施例1 :2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸乙酯的合成
[0050] 采用CN 102103585的方法：向干燥無水的250ml三口瓶依次加入2-氨基吡啶 7. 21克，無水乙醇48mL，充分攪拌，氮氣保護，固體全部溶解，控制溫度在5-30°C緩慢滴加 4-氯乙酸乙酸乙酯6克/無水乙醇6ml混合液，15-30分鐘滴加完畢，保溫30°C反應10分 鐘，緩慢升溫至回流反應2-3小時，TLC監(jiān)測反應液至4-氯乙酰乙酸乙酯斑點消失（展開 劑：乙酸乙酯），反應完畢，停止加熱，降溫減壓濃縮至干，濃縮剩余物用純化水80ml充分溶 解均勾，水層用正己燒40ml洗絳8次，除去雜質，正己燒層棄去，水層再用乙酸乙醋50ml萃 取6次，合并乙酸乙酯層，用飽和氯化鈉水溶液50ml洗滌4次，分出乙酸乙酯層并且用無水 硫酸鎂35克干燥，過濾，抽干，濾液減壓蒸餾至干，得黑色油狀物5. 6克，摩爾收率：75. 3% (以4-氯乙酸乙酸乙酯計）。
[0051] 可見：本發(fā)明操作復雜、需要用正己烷多次洗滌水層、用乙酸乙酯多次提取水層， 有機溶劑用量大、不利于環(huán)保，且產(chǎn)物的顏色較差，雜質較多，原料2-氨基吡啶的浪費嚴 重，原子經(jīng)濟性很差。
【主權項】
1. 一種米諾膦酸的制備方法：其特征在于其包括以下步驟： (1) 用有機溶劑溶解2-氨基吡啶，向溶液中加入有機堿、銅催化劑和4-氯乙酰乙酸乙 酯反應得2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸乙酯； (2) 2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）乙酸乙酯用有機溶劑溶解，用氫氧化鈉水解得到 2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸； (3) 2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）乙酸按現(xiàn)有技術磷酸化制備米諾膦酸。2. 如權利要求1所述的制備方法：其特征在于其進一步包括以下優(yōu)化步驟： (1) 用有機溶劑溶解2-氨基吡啶，向溶液中加入有機堿、銅催化劑和有機溶劑溶解的 4-氯乙酰乙酸乙酯反應，TLC監(jiān)測反應液至2-氨基吡啶斑點消失，向反應液中加入銅離子 絡合劑，過濾除掉不溶物，濾液用乙酸乙酯萃取，收集有機層，干燥后過濾，濃縮得淺黃色粘 稠狀液體，即得2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸乙酯； (2) 2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸乙酯加有機溶劑溶解，加氫氧化鈉水溶液， 于40-50°C攪拌反應1. 5-2小時，TLC監(jiān)測反應，反應完畢，用二氯甲烷提取反應溶液，收集 水層，用鹽酸溶液中和后用二氯甲烷提取，合并有機相并用水洗，減壓濃縮，用無水乙醇加 熱回流使溶解，自然冷卻，過濾、干燥得類白色固體，即為2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基） 乙酸； (3) 2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）乙酸按現(xiàn)有技術磷酸化制備米諾膦酸。3. 如權利要求1或2所述的制備方法：其特征在于步驟⑴所述的銅催化劑為：納米 銅、銅粉、碘化亞銅、氯化亞銅、溴化亞銅、氯化銅、溴化銅、碘化銅、氧化亞銅、氧化銅、硫酸 銅、醋酸銅、三氟乙酸銅和三氟甲磺酸銅一種或多種。4. 如權利要求3所述的制備方法：其特征在于步驟⑴所述的銅催化劑為：醋酸銅、三 氟乙酸銅或三氟甲磺酸銅，其用量為反應原料2-氨基吡啶重量份的0. 5% -1. 5%。5. 如權利要求1或2所述的制備方法：其特征在于步驟⑴所述的有機溶劑為：乙醇、 甲醇、四氫呋喃、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯中的一種或多種；所述的有機堿為：三乙胺、 二異丙基乙胺、三丁胺、吡啶、氮取代的苯胺、1，4_二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷、I，8-二氮雜二 環(huán)[5. 4.0] 十一碳-7-烯或1，5-二氮雜二環(huán)[4. 3.0]壬-5-烯中的一種或幾種。6. 如權利要求5所述的制備方法：其特征在于步驟（1)所述的有機溶劑為：乙醇或四 氫呋喃；所述的有機堿為：三乙胺或二異丙基乙胺。7. 如權利要求1或2所述的制備方法：其特征在于步驟（1)所述反應的溫度為 55-60°C，反應時間為4-5小時。8. 如權利要求1或2所述的制備方法：其特征在于步驟（1)所述物料2-氨基P比啶、 4-氯乙酰乙酸乙酯、有機堿的投料摩爾比為：1:1. 1~1.3:1.3-1. 5。9. 如權利要求2所述的制備方法：其特征在于步驟⑴所述的銅離子絡合劑為氨水、 檸檬酸水溶液、乙二胺四乙酸或其鈉鹽水溶液等。10. 如權利要求9所述的制備方法：其特征在于步驟（1)所述的銅離子絡合劑優(yōu)選檸 檬酸溶液，其濃度為1 %，其用量以調節(jié)溶液的pH值為7. 4-8. 0為準。
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物合成技術領域，具體涉及一種米諾膦酸的制備方法。該方法主要包括以下步驟：用有機溶劑溶解2-氨基吡啶，向溶液中加入有機堿、銅催化劑和4-氯乙酰乙酸乙酯反應得2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯；2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯用有機溶劑溶解，用氫氧化鈉水解得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸；按現(xiàn)有技術磷酸化制備米諾膦酸。該方法中銅催化劑的使用提高了關環(huán)反應的收率，減少了雜質的產(chǎn)生，同時本發(fā)明操作步驟簡短且易控制，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07F9/6561
【公開號】CN104945436
【申請?zhí)枴緾N201510398833
【發(fā)明人】張鋒, 李志濱, 朱全明
【申請人】山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司
【公開日】2015年9月30日
【申請日】2015年7月9日