2-巰基乙酰胺類截短側(cè)耳素衍生物及制備方法與醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一類截短側(cè)耳素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽， 它們的制備方法，含有這些衍生物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是在制備抗菌 和抗耐藥菌藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 截短側(cè)耳素是一種廣譜的天然二萜烯類抗生素，經(jīng)多年研宄，它的衍生物有較強(qiáng) 抗菌作用，幾乎對(duì)所有革蘭氏陽(yáng)性菌（除糞腸球菌以外）和部分革蘭氏陰性菌均有很好的 活性，尤其是對(duì)兇險(xiǎn)的致死率很高的快速傳播的醫(yī)院相關(guān)性MRSA (HA-MRSA)、社區(qū)相關(guān)性 MRSA (CA-MRSA)和肺炎鏈球菌有很高活性；對(duì)厭氧性的革蘭氏陽(yáng)性菌如梭狀芽孢桿菌(含 艱難梭菌)、丙酸桿菌(含瘡皰丙酸桿菌）和消化鏈球菌以及一些革蘭氏陰性菌如嗜血性流 感菌，卡特莫拉菌，奈瑟菌（除了腸桿菌屬外）及類桿菌屬的普雷沃菌，撲啉單胞菌等均具有 較好活性。除此之外，還對(duì)非典型細(xì)菌包括衣原體，霉?jié){菌及軍團(tuán)菌以及分枝桿菌屬的結(jié)核 分枝桿菌也有高度活性。這些抗菌活性顯示了它有較廣的抗菌譜，并涵蓋了臨床上最常見 的感染性菌種的特點(diǎn)。
[0003] 1951年Kavanagh等人首次發(fā)現(xiàn)、定義并分離了結(jié)晶狀抗菌物質(zhì) Pleuromutilin (化合物1)。1974年Sandoz研宄所在截短側(cè)耳素的基礎(chǔ)上，經(jīng)過半合成生 成了高活性的動(dòng)物專用抗生素泰妙菌素（化合物2, Tiamulin)，其水溶性和抑菌效果均較 截短側(cè)耳素有較大提高，對(duì)志賀菌、克雷伯菌以及大腸埃希菌顯示較強(qiáng)活性，并被推薦為控 制豬支原體感染首選藥物（Hunt E. Drugs Fut, 2000，25(11): 1163-1168)。
[0004] 化合物 I (Pleuromutilin) 化合物 2 (Tiamulin) 1984年Sandoz公司的Berner H利用Pleuromutilin為原料合成出沃尼妙林（化 合物3)，Norvatis公司將其做成預(yù)混劑，商品名Econor，用于豬、牛、羊及家禽的支原體 病和革蘭氏陽(yáng)性菌感染，為第一個(gè)在歐洲獲得批準(zhǔn)的獸用藥物預(yù)混劑，被列為獸用處方藥 (Yoshimi H. ; Hironori K. ; Tomoyuki T. et al. Bioorganic & edicinal Chemistry Letters, 2009，19:175 - 179)。
[0005] 化合物 3 (Valnemulin) 化合物 4 (Retapamulin) 此后，葛蘭素公司以截短側(cè)耳素為原料開發(fā)出了第一個(gè)人用截短側(cè)耳素類抗生素瑞 他莫林（化合物4，Retapamulin)，用于治療金葡萄球菌或化膿性鏈球菌引起的膿皰瘡 (Ronald N. Jones, Thomas R. Fritsche, Helio S. Sader, et al. Antimicr〇-bial Agents and Chemotherapy, 2006: 2583-2586)，于 2008 年在美國(guó)成功上市，商品名為 Altargo,這 是20年前美國(guó)FDA批準(zhǔn)第一個(gè)外用抗生素莫匹羅星油膏（百多幫，Bactroban)以來的第二 個(gè)外用抗菌藥。
[0006] 2〇〇8 年，日本科學(xué)家小組（Yoshimi Hirokawa, Hironori Kinoshita, Tomoyuki Tanaka, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18 :3556-3561)合 成了含嗓呤基團(tuán)的水溶性截短側(cè)耳素類衍生物（化合物5)。美國(guó)科學(xué)家（Line Lolk, Jacob P0hlsgaard, Anne Sofie Jepsen, et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51 (16) : 4957-4967)在2009年研宄合成了含有三氮唑基團(tuán)的截短側(cè)耳素類衍生物（化合物 6) 〇
[0007] 2009年，我國(guó)四川大學(xué)華西藥學(xué)院研宄小組發(fā)明了化合物7,具有高效的抗菌活性， 尤其是對(duì)耐藥性的金黃色葡萄球菌具有極高的抑制作用（王玉良，徐鵬，姚元鵬等，CN 101348460A)。葛蘭素集團(tuán)有限公司2009年發(fā)明了化合物8,發(fā)現(xiàn)其在治療呼吸道感染上有 很好作用（戴維.H.艾戈，貝絲.A.諾頓· CN 101360712A);
美國(guó)科學(xué)家小組也在2009年發(fā)明了化合物9,發(fā)現(xiàn)它們也有獨(dú)特的抗菌作用 (Thirring, Klaus. Pleuromutilin. TO 2009/009812 Al)。諾華公司 2011 年發(fā)明了 BC-3781 (化合物 10，，Rosemarie Mang，Wien 等，US821446,2011)，2012 年該化合物已完成 二期臨床研宄，目前正在進(jìn)行三期臨床。
[0008]
截短側(cè)耳素的作用靶點(diǎn)為細(xì)菌50S核糖體亞基，通過抑制氨肽基轉(zhuǎn)移酶的活性而使細(xì) 菌蛋白質(zhì)合成受阻（Long K S. Hansen L H, Jakobsen L, et al. Antimicrob Agents Chemother，2006，50(4): 1458-1462)。截短側(cè)耳素及其衍生物與卡波霉素存在競(jìng)爭(zhēng)效 應(yīng)，可與作用于核糖體的紅霉素發(fā)揮協(xié)同作用（Poulsen S M, Karlsson M, Johansson L B, et al. MolMicrobiol. 2001,41(5): 1091-1099)〇
[0009] 參考最新研宄進(jìn)展，對(duì)于研宄設(shè)計(jì)新型巰基乙酰胺類截短側(cè)耳素衍生物，以及這 類具有藥用價(jià)值的新型截短側(cè)耳素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽與合成方法及醫(yī)藥用途， 目前未見對(duì)此類化合物的任何報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種截短側(cè)耳素衍生物及其藥學(xué) 上可接受的鹽，它們的制備方法，含有這些衍生物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別 是在制備抗菌和抗耐藥菌藥物中的應(yīng)用。
[0011] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：一種2-巰基乙酰胺類截短側(cè)耳 素衍生物，其創(chuàng)新點(diǎn)在于：化學(xué)結(jié)構(gòu)式如通式I所示：
2-巰基乙酰胺類截短側(cè)耳素衍生物通式 其中C-24位羰基連接的Y表示為
在
中，X為NH、012或0 ;Z為H、0H、NH2、飽和直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)鏈 烷基、含有OH或NH2取代的飽和直鏈烷基、含有OH或NH 2取代的支鏈烷基或含有OH或NH 2取代的環(huán)鏈烷基； 在
：中，Z為H、0H、NH2、飽和直鏈烷基、飽和支鏈烷基、環(huán)鏈烷基、含有OH 或NH2取代的飽和直鏈烷基、含有OH或NH 2取代的飽和支鏈烷基或含有OH或NH 2取代的環(huán) 鏈烷基；R為飽和直鏈烷基、飽和支鏈烷基、環(huán)鏈烷基、含有OH或順2取代的飽和直鏈烷基、 含有OH或NH2取代的飽和支鏈烷基、含有OH或NH 2取代的環(huán)鏈烷基或含有苯基取代基的 Ar ;所述苯基取代基為鹵素、氨基、羥基、烷基、烷基羥基、烷基氨基、疊氮基、三氟甲基、二氟 代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、磺酸基、脂肪?；蛉┗凰霰交〈娜〈恢?為酰胺基的對(duì)位、間位或鄰位； 在
中，&或R 2為H、飽和直鏈烷基、飽和支鏈烷基、環(huán)鏈烷基、含有OH或 NH2取代的飽和直鏈烷基、含有OH或NH 2取代的飽和支鏈烷基、含有OH或NH 2取代的環(huán)鏈 烷基或含有苯基取代基的Ar ;所述苯基取代基為鹵素、氨基、羥基、烷基、烷基羥基、烷基氨 基、疊氮基、三氟甲基、二氟代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、磺酸基、脂肪?；蛉┗?；所述 苯基取代基的取代基位置為酰胺基的對(duì)位、間位或鄰位。
[0012] 進(jìn)一步的，所述2-巰基乙酰胺類截短側(cè)耳素衍生物在醫(yī)學(xué)中可接受的鹽類為： (1)通式I中
時(shí)，當(dāng)X為NH，Z為飽和直鏈烷基、飽和支鏈烷基、環(huán)鏈烷 基、含有OH或NH2取代的飽和直鏈烷基、含有OH或NH 2取代的支鏈烷基或含有OH或NH2取代的環(huán)鏈烷基；當(dāng)X為〇或CH2, Z為NH2或含有游離胺基的飽和直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán) 鏈烷基；
(2) 通式I中 時(shí)，R為H、飽和直鏈烷基、飽和支鏈烷基、環(huán)鏈烷基、含有OH 或NH2取代的飽和直鏈烷基、含有OH或NH 2取代的支鏈烷基、含有OH或NH 2取代的環(huán)鏈烷 基或取代苯基基團(tuán)Ar ;所述苯基取代基為鹵素、氨基、羥基、烷基、烷基羥基、烷基氨基、疊 氮基、三氟甲基、二氟代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、磺酸基、脂肪?；蛉┗?；所述取代 基位置為酰胺基的對(duì)位、間位或鄰位；Z為H、0H、NH2、飽和支鏈烷基、環(huán)鏈烷基、含有OH或 NH2取代的飽和直鏈烷基、含有OH或NH 2取代的支鏈烷基或含有OH或NH 2取代的環(huán)鏈烷 基； (3) 通式I中
時(shí)，當(dāng)&或1?2里含有游離氨基或游離胺基時(shí)，含有Y基團(tuán)的通 式I化合物與任意無機(jī)酸形成的鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽或高氯酸鹽；與任意有機(jī) 酸形成的草酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽或氨基酸鹽。
[0013] 進(jìn)一步的，所述通式I中
時(shí)，當(dāng)X=CH2時(shí)，Y為三元、四元、五元、六元、 七元或八元飽和雜環(huán)；當(dāng)X= NH或X=O時(shí)，Y為含氮的五元或六元環(huán)；Z為H、OH、NH2、甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、1-羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羥基丙基、 2- 羥基丙基、3-羥基丙基、1，2-二羥基丙基、2, 3-二羥基丙基、1-羥基丁基、2-羥基丁基、 3- 羥基丁基、4-羥基丁基、1，2-二羥基丁基、1，3 -二羥基丁基、1，4-二羥基丁基、2, 3-二 羥基丁基、2, 4-二羥基丁基、3, 4-二羥基丁基等、1-氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、 1_氨基丙基、氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基丁基、2-氨基丁基、3-氨基丁基或4-氨基 丁基。
[0014] 進(jìn)一步的，所述通式I中
時(shí)，Y為

[0015] 進(jìn)一步的，所述通式I中
時(shí)，Y為五元或六元飽和雜環(huán)； 所述Y中R為H、甲基、乙基、異丙基、丁基、異丁基、1-羥基甲基，1-羥基乙基、2-羥基 乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1，2-二羥基丙基、2, 3-二羥基丙基、2-羥基丁基、3-羥基 丁基、4-羥基丁基、1，2-二羥基丁基、1，3 -二羥基丁基、1，4-二羥基丁基、2, 3-二羥基丁 基、2, 4_二羥基丁基、3, 4_二羥基丁基等、2_氛基乙基、2_氛基丙基、3_氛基丙基、2_氛基 丁基、3-氨基丁基、4-氨基丁基或取代的芳基基團(tuán)Ar ;所述芳基取代基為？、(：1、81*、1、氨基、 羥基、烷基、烷基羥基、烷基氨基、疊氮基、三氟甲基、二氟代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、 磺酸基、脂肪?；蛉┗凰鋈〈恢脼轷０坊拈g位或鄰位； 所述Y中Z為Η、0Η、ΝΗ2、甲基、乙基、異丙基、丁基、異丁基、1-羥基甲基、1-羥基乙基、 2-羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1，2-二羥基丙基、2, 3-二羥基丙基、 1-羥基丁基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、1，2-二羥基丁基、1，3 -二羥基丁 基、1，4-二羥基丁基、2, 3-二羥基丁基、2, 4-二羥基丁基、3, 4-二羥基丁基、1-氨基甲基、 1_氛基乙基、2-氛基乙基、I-氛基丙基、2_氛基丙基、3_氛基丙基、1-氛基丁基、2_氛基丁 基、3-氨基丁基、4-氨基丁基或取代芳基基團(tuán)Ar ;所述芳基取代基為F、CI、Br、I、氨基、羥 基、烷基、烷基羥基、烷基氨基、疊氮基、三氟甲基、二氟代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、磺 酸基、脂肪酰基或醛基；所述取代基位置為酰胺基的間位或鄰位。
[0016] 進(jìn)一步的，所述通式I中
，時(shí)，1^或R 2為H、甲基、乙基、異丙基、丁基、異丁 基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙 基、1，2-二羥基丙基、2, 3-二羥基丙基、1-甲基-2, 3-二羥基丙基、1-羥基丁基、2-羥基丁 基、3-羥基丁基、1，2-二羥基丁基、1，3 -二羥基丁基、1，4-二羥基丁基、2, 3-二羥基丁基、 2, 4-二羥基丁基、3, 4-二羥基丁基、2-羥基環(huán)丙基、2-羥基環(huán)丁基、3-羥基環(huán)丁基、2-羥 基環(huán)戊基、3-羥基環(huán)戊基、2, 3-二羥基環(huán)戊基、2, 4-二羥基環(huán)戊基、2, 5-羥基環(huán)戊基、2-羥 基環(huán)己基、3-羥基環(huán)己基、4-羥基環(huán)己基、2, 3-二羥基環(huán)己基、2, 4-二羥基環(huán)己基、2, 5-二 羥基環(huán)己基、2, 6-二羥基環(huán)己基、2-胺基乙基，2-胺基丙基，3-胺基丙基，2-胺基丁基， 3-胺基丁基，4-胺基丁基、2-羥基_3_胺基丙基、2-羥基_3_胺基丁基、1-甲基_2_輕 基_3_胺基丁基，2-胺基環(huán)丙基、2-胺基環(huán)丁基、3-胺基環(huán)丁基、2-胺基環(huán)戊基、3-胺基 環(huán)戊基、2-羥基_3_胺基環(huán)戊基、2-羥基_4_胺基環(huán)戊基、2-羥基_5_胺基環(huán)戊基、2-胺 基-3-羥基環(huán)戊基、2-胺基-4-羥基環(huán)戊基、2-胺基環(huán)己基、3-胺基環(huán)己基、4-胺基環(huán)己 基、2_羥基_3_胺基環(huán)己基、2_羥基_4_胺基環(huán)己基、2_羥基_5_胺基環(huán)己基、2_羥基_6_胺 基環(huán)己基、2-胺基-3-羥基環(huán)己基、2-胺基-4-羥基環(huán)己基、2-胺基羥基-5-羥基環(huán)己基或 取代芳基基團(tuán)Ar ;所述芳基取代基為F、Cl、Br、I、氨基、羥基、烷基、烷基羥基、烷基氨基、疊 氮基、三氟甲基、二氟代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、磺酸基、脂肪?；蛉┗?；所述取代 基位置為酰胺基的間位或鄰位。
[0017] 進(jìn)一步的，所述截短側(cè)耳素衍生物為14-去氧-[[2-[2-[4-甲基哌 嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林； 14-去氧-[[2-[2-[4-乙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林； 14-去氧-[[2- [2- [4-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林； 14-去氧-[[2- [2- [4-異丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林； 14-去氧-[[2-[2-[4-正丁基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林； 14-去氧-[[2-[2-[4-異丁基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林； 14-去氧-[[2-[2-[4-氟代苯基-1-胺基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林； 14-去氧-[[2-[2-[4-氯代苯基-1-胺基]-2-氧