神經(jīng)障礙和疼痛的egfr靶向療法
【專利說明】神經(jīng)障礙和疼痛的EGFR靶向療法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療神經(jīng)障礙的組合物和方法。特別地，本發(fā)明涉及表皮生長因 子受體（EGFR)，其作為臨床靶用于治療神經(jīng)障礙，優(yōu)選地連同神經(jīng)性疼痛的神經(jīng)障礙。本發(fā) 明更詳細(xì)地涉及包括EGFR抑制劑的組合物。
[0002] 發(fā)明背景 在神經(jīng)損傷后的慢性和/或神經(jīng)性疼痛是全世界主要的健康問題。神經(jīng)性疼痛（NP)由 軀體感覺系統(tǒng)的原發(fā)性損害或疾病引起（Jensen TS, Baron R, Haanpaa M, et al. A new definition of neuropathic pain. Pain 2011;152:2204-5)。并不罕見地，它的嚴(yán)重性、 慢性，和對于NP的目前藥物療法的不良的副作用與益處的比例（Dworkin RH. An overview of neuropathic pain: syndromes, symptoms, signs, and several mechanisms. Clin J Pain 2002;18:343-9; Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS. The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain. Pain 2010;150:573-81)導(dǎo) 致患者中的嚴(yán)重受損的軀體功能和心理功能（Jensen MP, Chodroff MJ, Dworkin RH. The impact of neuropathic pain on health-related quality of life: review and implications. Neurology 2007;68:1178-82)。在一般人群中，NP 的發(fā)生率估計(jì)為 1% (Dieleman JP, Kerklaan J, Huygen FJ, Bouma PA, Sturkenboom MC. Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain 2008; 137:681-8)，并且逐漸升高（Dworkin，同上）。所產(chǎn)生的中度到重度慢性NP的流行率 為5% (Bouhassira D, Lanteri-Minet M, Attal N, Laurent B, Touboul C. Prevalence of chronic pain with neuropathic characteristics in the general population. Pain 2008; 136:380-7)，使得它成為全世界常見和難克服的健康問題。
[0003] 盡管NP有眾多的病因，但與起源無關(guān)，它的持續(xù)機(jī)制看起來涉及神經(jīng)元、神經(jīng)膠 質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞的相互作用（Scholz J, Woolf CJ. The neuropathic pain triad: neurons, immune cells and glia. Nat Neurosci 2007; 10:1361-8)。這些細(xì)胞之間的通 訊已歸于經(jīng)由絲裂原活化蛋白激酶（MAPK)蛋白質(zhì)家族的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（Ji RR, Gereau RWt, Malcangio M, Strichartz GR. MAP kinase and pain. Brain Res Rev 2009;60:135-48)〇
[0004] 神經(jīng)性疼痛是通常伴隨組織損傷的復(fù)雜的慢性疼痛狀態(tài)。對于神經(jīng)性疼痛，神經(jīng) 纖維自身可以是損害的、功能失調(diào)的或損傷的。這些損害的神經(jīng)纖維對其他疼痛中心發(fā)送 不正確的信號。神經(jīng)纖維損傷的影響包括在損傷部位和損傷周圍區(qū)域處的神經(jīng)功能中的變 化。一些神經(jīng)性疼痛研宄表明非留體抗炎藥例如萘普生（Aleve)或布洛芬（Motrin)的使 用可減輕疼痛。一些人可能需要更強(qiáng)的止痛藥例如含有嗎啡的那些?？贵@厥藥和抗抑郁藥 看起來在一些情況下起作用。如果涉及另一種病況例如糖尿病，則對該病癥的更佳管理可 以緩和疼痛。
[0005] 在難以治療的情況下，疼痛專家可以使用侵入性或可植入裝置療法來管理疼痛。 對涉及神經(jīng)性疼痛生成的神經(jīng)的電刺激也可以控制疼痛癥狀。
[0006] 不幸的是，神經(jīng)性疼痛通常對標(biāo)準(zhǔn)疼痛治療應(yīng)答不良，并且偶然地可以隨著時(shí)間 而變得更糟而不是變得更好。對于一些人，它可以導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾。目前治療的特征在于 令人不滿意的副作用與利益比。
[0007] 因此，迫切需要靶向神經(jīng)障礙例如神經(jīng)性疼痛的另外療法。
[0008] 發(fā)明概述 本發(fā)明涉及用于治療神經(jīng)障礙的組合物和方法。特別地，本發(fā)明涉及EGFR，其作為臨床 靶用于治療神經(jīng)障礙，優(yōu)選地伴隨神經(jīng)性疼痛的神經(jīng)障礙。
[0009] EGFR 在神經(jīng)纖維上廣泛表達(dá)（Andres 等人，Quantitative automated microscopy (QuAM) elucidates growth factor specific signalling in pain sensitization，Molceular Pain 2010，6:98)。然而，與我們的觀察結(jié)果相比，數(shù)名 作者已經(jīng)報(bào)告當(dāng)在癌癥療法中使用時(shí)，EGFR抑制劑誘導(dǎo)了腹部的、胸部的和全身的疼 痛（Andres 等人：Quantitative automated microscopy (QuAM) elucidates growth factor specific signalling in pain sensitization, Molceular Pain 2010， 6:98.; Ciardiello 等人，Interaction between the epidermal growth factor receptor (EGFR) and the vascular endothelial growth factor (VEGF) pathways: a rational approach for multi-target anticancer therapy. Ann Oncol 2006， 17 (Suppl 7):viil09-114; Dragnev 等人，Bexarotene and erlotinib for aerodigestive tract cancer. J Clin Oncol 2005, 23:8757-8764; Folprecht 等人：Phase I pharmacokinetic/pharmacodynamic study of EKB-569， an irreversible inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in combination with irinotecan， 5-fluorouracil， and leucovorin (F0LFIRI) in first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res 2008, 14:215-223; 和 Atalay 等人，Novel therapeutic strategies targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR) family and its downstream effectors in breast cancer. Ann Oncol 2003， 14:1346-1363)。
[0010] 令人驚訝地，并且與EGFR抑制劑導(dǎo)致疼痛的這些觀察結(jié)果相比，本發(fā)明人已 經(jīng)發(fā)現(xiàn)施用抗原結(jié)合蛋白EGFR抑制劑例如抗-EGFR抗體如西妥昔單抗（cetuximab) (Erbitux ?)和帕尼單抗（panitumumab) (Vectibix?)或小分子EGFR抑制劑例如吉非替尼 (gefitinib) (Iressa?)和厄洛替尼（erlotinib) (Tarceva?)減輕了涉及不同類型神經(jīng)纖 維的，跨越一系列各種類型的神經(jīng)性疼痛（例如，毒性的、代謝性的、創(chuàng)傷性的、壓迫性的、 自身免疫性的、感染性的和遺傳性/先天性的神經(jīng)性疼痛）的癥狀。所述效果甚至可以在 將所述抑制劑（其本身已知并且被批準(zhǔn)作為抗癌藥物）施用于未患有癌癥疾病的患者的情 況下觀察到。
[0011] 因此，本發(fā)明提供了 EGFR抑制劑在治療對象中的疼痛癥狀的用途。在一些優(yōu)選 的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了 EGFR抑制劑在減輕對象中的神經(jīng)性疼痛的一種或多種癥 狀的用途。本發(fā)明不限于減輕神經(jīng)性疼痛的任何具體癥狀并且包括，但不限于減輕閃痛 (shooting pain)和灼痛，并且還有麻刺感和麻木及其組合。
[0012] 因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療具有疼痛，優(yōu)選地神經(jīng)性疼痛，更優(yōu) 選地嚴(yán)重神經(jīng)性疼痛的對象的方法，其包括對所述對象施用抑制EGFR的至少一種生物學(xué) 功能的藥劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供了至少包括抑制EGFR的至少一種生物學(xué)功能的藥劑的組 合物，其用于治療神經(jīng)障礙，優(yōu)選地伴隨疼痛（優(yōu)選地嚴(yán)重神經(jīng)性疼痛）的神經(jīng)障礙。
[0013] 在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)性疼痛是非壓迫性神經(jīng)性疼痛。
[0014] 在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)性疼痛是壓迫性神經(jīng)性疼痛。在一些實(shí)施方案中， 所述壓迫性神經(jīng)性疼痛是非癌癥相關(guān)的。在一些實(shí)施方案中，所述壓迫性神經(jīng)性疼痛是 癌癥相關(guān)的。在一些實(shí)施方案中，所述壓迫性神經(jīng)性疼痛是與選自腰椎手術(shù)失敗綜合征 (failed back surgery syndrome)、腕管綜合征（carpal tunnel syndrome)、筋膜間隙綜合 征（compartment syndrome)和坐骨神經(jīng)痛的綜合征相關(guān)的疼痛。
[0015] 在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)性疼痛是毒性神經(jīng)性疼痛。在一些實(shí)施方案中，所述 毒性神經(jīng)性疼痛是化學(xué)療法誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變。在一些實(shí)施方案中，所述毒性神經(jīng)性疼 痛是選自與暴露于選自鉛、砷、石棉、異煙肼和鉈的試劑有關(guān)的疼痛。
[0016] 在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)性疼痛是代謝性神經(jīng)性疼痛。在一些實(shí)施方案中， 所述代謝性神經(jīng)性疼痛是選自與痛性糖尿病神經(jīng)病變、營養(yǎng)不良、酒精誘導(dǎo)的神經(jīng)病變和 硫胺素缺乏的軸索運(yùn)動感覺灼燒神經(jīng)病變（thiamine deficient axonal sensorimotor burning neuropathy)有關(guān)的疼痛。
[0017] 在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)性疼痛是創(chuàng)傷性神經(jīng)性疼痛。在一些實(shí)施方案中，所 述創(chuàng)傷性神經(jīng)性疼痛與選自幻肢綜合征和復(fù)雜局部疼痛綜合征的綜合征有關(guān)。
[0018] 在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)性疼痛是自身免疫性的神經(jīng)性疼痛。在一些實(shí)施 方案中，所述自身免疫性的神經(jīng)性疼痛選自慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變（chroniC inflammatory demyelinating polyneuropathy)和血管炎性神經(jīng)病變（vasculitic neuropathy)〇
[0019] 在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)性疼痛是感染性神經(jīng)性疼痛。在一些實(shí)施方案中， 所述感染性神經(jīng)性疼痛選自帶狀皰瘆后遺神經(jīng)痛和痛性HIV-末梢感覺多發(fā)性神經(jīng)病變 (HIV-distal sensory polyneuropathy)。在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)性疼痛是先天性或 遺傳性神經(jīng)性疼痛。
[0020] 在一些實(shí)施方案中，所述疼痛與A型疼痛神經(jīng)纖維有關(guān)。在一些實(shí)施方案中所述， 疼痛與B疼痛神經(jīng)纖維有關(guān)。在一些實(shí)施方案中，所述疼痛與C型疼痛神經(jīng)纖維有關(guān)。在 一些實(shí)施方案中，所述疼痛與脫髓鞘神經(jīng)纖維有關(guān)。
[0021] 在一些實(shí)施方案中，所述藥劑減少或調(diào)解所述疼痛的癥狀，其中所述癥狀選自閃 痛、灼痛、麻刺感、麻木及其組合。
[0022] 在一些實(shí)施方案中，所述方法提供了對象的長期姑息護(hù)理。在一些實(shí)施方案中，所 述長期姑息護(hù)理是用于選自超過6個月、超過12個月、超過24個月、超過36個月、超過48 個月和超過60個月的時(shí)期。
[0023] 在一些實(shí)施方案中，所述方法提供了對于對象的阿片類藥劑的劑量的減少。在一 些實(shí)施方案中，所述藥劑的劑量在所述藥劑的開始施用后減少。
[0024] 在一些實(shí)施方案中，所述藥劑是抑制EGFR的至少一種生物學(xué)功能的抗原結(jié)合蛋 白，例如抗EGFR抗體或其生物學(xué)有效的片段。在一些實(shí)施方案中，所述抗原結(jié)合蛋白是抗 EGFR抗體，選自西妥昔單抗、馬妥珠單抗（matuzumab)、奈昔木單抗（necitumumab)、尼妥珠 單抗（nimotuzumab)、帕尼單抗和扎魯木單抗（zalutumumab)。在一些實(shí)施方案中，所述抗 原結(jié)合蛋白選自西妥昔單抗或帕尼單抗。
[0025] 在一些實(shí)施方案中，所述抗原結(jié)合蛋白是西妥昔單抗并且每5至14天施用。在一 些實(shí)施方案中，西妥昔單抗以每平方米約300至500mg的最初劑量施用，隨后按每平方米約 100至500mg每周輸注。在一些實(shí)施方案中，所述抗原結(jié)合蛋白是帕尼單抗并且每10至20 天施用。
[0026] 在一些實(shí)施方案中，帕尼單抗以6 mg/kg的最初劑量施用，隨后按約6 mg/kg每兩 周輸注。在一些實(shí)施方案中，所述施用包括EGFR的抗原結(jié)合蛋白抑制劑的輸注。
[0027] 在一些實(shí)施方案中，所述藥劑是抑制EGFR的至少一種生物學(xué)功能的小分子藥物， 并且所述施用是口服施用。在一些實(shí)施方案中，所述小分子藥物選自阿法替尼（afatinib)、 厄洛替尼（erlotinib)、吉非替尼（gefitinib)、拉帕替尼（lapatinib)和來那替尼 (neratinib)〇
[0028] 在一些實(shí)施方案中，所述小分子藥物選自吉非替尼和厄洛替尼。在一些實(shí)施方案 中，所述小分子藥物是吉非替尼并且以每天10至250mg施用。在一些實(shí)施方案中，所述小 分子藥物是厄洛替尼并且以每天10至300mg施用。在一些實(shí)施方案中，所述施用包括EGFR 的小分子抑制劑的口服施用。
[0029] 在一些實(shí)施方案中，所述施用包括施用EGFR的抗原結(jié)合蛋白抑制劑，隨后施用 EGFR的小分子抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述對象是人。
[0030] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療具有神經(jīng)障礙，優(yōu)選地伴隨神經(jīng)性疼痛的 對象的方法，其包括對所述對象施用抑制EGFR多肽的至少一種生物學(xué)功能的藥劑。在一些 實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于所述治療方法的藥物組合物，其至少包括抑制EGFR多肽的 至少一種生物學(xué)功能的藥劑。
[0031] 在一些實(shí)施方案中，所述對象展示出神經(jīng)障礙的癥狀并且所述施用所述藥劑減少 或調(diào)節(jié)所述神經(jīng)障礙的癥狀，優(yōu)選地減少或消除神經(jīng)性疼痛。在一些實(shí)施方案中，所述對象 不具有癌癥或此前尚未對癌癥進(jìn)行治療。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述神經(jīng)障礙是神 經(jīng)性疼痛，或伴隨神經(jīng)性疼痛。
[0032] 在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)障礙選自疼痛、坐骨神經(jīng)痛、多發(fā)性硬化、抑郁、癡 呆、帕金森氏病、中風(fēng)、軸突切斷（axotomia)和缺血或再灌注損傷、唐氏綜合癥和孤獨(dú)癥。
[0033] 在一些實(shí)施方案中，所述抑制EGFR多肽的至少一種生物學(xué)功能的藥劑與至少另 外的治療劑共施用，優(yōu)選地為減輕或預(yù)防疼痛的治療劑。在一些實(shí)施方案中，所述至少另外 的治療劑選自非留體抗炎藥、留體抗炎藥、基于阿片類的藥物、抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗癲癇 藥、抗焦慮藥和大麻類物質(zhì)（cannibinoids)及其組合。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明的抑制EGFR多肽的至少一種生物學(xué)功能的已知藥劑目前作為抗癌劑 得到使用和批準(zhǔn)，通常與化療劑（例如，伊立替康、F0LFIRI、F0LF0X、紫杉醇等）一起用在組 合治療中。在很多情況下，特別是在施用抗EGFR抗體時(shí)，這些藥劑的抗癌效果只有在連同 化學(xué)療法和/或放射療法的治療背景下才出現(xiàn)。與之相比，根據(jù)本發(fā)明的藥劑和組合物發(fā) 揮其疼痛減輕功效，而不依賴于任何抗癌功效，并且不依賴于癌癥疾病的存在。然而，根據(jù) 本發(fā)明的EGFR抑制劑和組合物，優(yōu)選地西妥昔單抗、帕尼單抗、厄洛替尼和吉非替尼，能夠 成功地作為單一療法用于在伴隨神經(jīng)性疼痛（其通常是由腫瘤生長和/或施用化療劑的副 作用引起）的癌癥療法中。它們還在患有癌癥并且還患有神經(jīng)疾病（其不是由原發(fā)或繼發(fā) 癌癥疾病導(dǎo)致或影響的）的患者中有效。
[0035] 本發(fā)明突出的結(jié)果是，根據(jù)本發(fā)明的EGFR抑制劑和組合物在減少神經(jīng)性疼痛方 面比在癌癥療法中以非常相似的劑量設(shè)置施用的相同藥劑更快奏效。如果以250-500 mg/ m2的一次或最初劑量通過靜脈內(nèi)施用，可以在小于24小時(shí)，優(yōu)選地小于12小時(shí)和最優(yōu)選地 小于6小時(shí)后，獲得相比于未處理狀況至少50%的疼痛減少