靜脈內(nèi)的（西妥昔單抗、帕尼單抗）和口服的（吉非替尼、厄洛替尼）EGFR-抑制劑治療。 此外，我們在2名正在使用EGFR抑制劑治療癌癥的額外患者中觀察到偶然的NP緩解。在 下文中，我們報告了在患有多類NP綜合征的這8名額外患者中NP緩解的臨床病程（在表 1中概述）。
[0144] EGFR抑制劑已在臨床試驗中廣泛測試，并且是具有最初暫時和可管理的副作用 的批準腫瘤學藥物（Holt K. Common side effects and interactions of colorectal cancer therapeutic agents. J Pract Nurs 2011;61:7-20; Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Barni S. Efficacy of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: A Meta-Analysis of 13 Randomized Trials. Clin Lung Cancer 2012;13:107-14; Brown T, Boland A, Bagust A,等 人 Gefitinib for the first-line treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Health Techno1 Assess 2010;14:71-9)。
[0145] 三個非癌癥患者中的兩個（病例2和3)和兩個癌癥患者（病例4和5)均在24 小時內(nèi)應(yīng)答，如簡式簡明疼痛問卷表（BPI)(參見圖3)中的記載，具有最劇烈疼痛從9到1 的平均降低。在第一次EGFR抑制時服用鎮(zhèn)痛藥用于其NP的三個患者（病例2、4和5)能 夠顯著減少劑量。對于已應(yīng)答治療的那些人，隨訪至2013年12月10日是7-666天。
[0146] 在一些病例中，要求患者每天正好在EGFR抑制前和過程中完成簡式BPI，以便記 錄其神經(jīng)性疼痛，并且因此幫助本發(fā)明人判斷他們的應(yīng)答且指導(dǎo)治療決定。當可以得到時， 患者的得分概括于圖3中。
[0147] 病例 2 病例2是53歲女性，其具有右手的1型復(fù)雜局部疼痛綜合征（CRPS1)的8個月病史， 參見表1和圖4a。盡管進行了廣泛的治療（包括神經(jīng)阻斷），她具有31/38的疼痛檢測得 分，并且由于極度的疼痛完全殘廢，參見表1?；颊弑唤o予總共六次的西妥昔單抗的每周輸 注，（圖3上部小圖，紅色箭頭）。
[0148] 在第一個西妥昔單抗劑量后24小時內(nèi)，患者經(jīng)歷完全疼痛緩解，這持續(xù)直到下一 次輸注時。在三次的每周西妥昔單抗輸注后，伴隨繼續(xù)應(yīng)答，嘗試用單克隆抗體帕尼單抗的 治療（圖3,藍色箭頭）。由于它的藥物代謝動力學性質(zhì)，這種細胞外EGFR抑制劑每兩周施 用一次。因此，將其給予以嘗試簡化用于患者的治療程序。然而，患者在帕尼單抗輸注當晚 報告重度疼痛的復(fù)發(fā)。她在次日接受治療上成功的西妥昔單抗輸注。在總共六次西妥昔單 抗輸注后，EGFR抑制轉(zhuǎn)換為口服的小分子抑制劑吉非替尼，從而使得患者可以在假期自由 出國旅游。
[0149] 吉非替尼在末次西妥昔單抗輸注后7天開始，并且在轉(zhuǎn)換為片劑后患者未經(jīng)歷疼 痛復(fù)發(fā)，參見圖3上方小圖，綠色箭頭。在她的第一次吉非替尼劑量后19周，并且在她的第 一次EGFR抑制劑輸注25周后，患者發(fā)展出提升的肝轉(zhuǎn)氨酶，但她的NP持續(xù)完全地緩解。中 斷吉非替尼并且在48小時內(nèi)劇痛復(fù)發(fā)。再次嘗試靜脈施用帕尼單抗，參見圖3上部小圖， 藍色箭頭。這次她沒有在事先不久施用西妥昔單抗。在帕尼單抗輸注期間她開始注意到神 經(jīng)性疼痛的改善，并且在治療前為10/10的疼痛，在第二天減少至5/10,在48小時后減少至 3/10,并且在帕尼單抗輸注后第3天疼痛再次完全消失，參見圖3上部小圖。
[0150] 為了實際目的，選擇口服制劑，厄洛替尼，作為維持治療?；颊咴趶呐聊釂慰罐D(zhuǎn)換 為厄洛替尼時無疼痛（參見圖3上部小圖，黃色箭頭）。盡管實際上厄洛替尼的劑量減少至 每天100mg，她的疼痛沒有復(fù)發(fā)。
[0151] 此時（是她第一次厄洛替尼劑量15個月后、在她第一次吉非替尼劑量21個月后 和在她第一次西妥昔單抗輸注23個月后），患者的NP持續(xù)完全消除。她每天的厄洛替尼劑 量已減少至每天100 mg。EGFR抑制對伴隨CRPS1的血管舒縮癥狀沒有影響。然而，疼痛緩 解已使患者能夠遵從物理療法，其在先前受到極端水平的疼痛的妨礙。結(jié)果，水腫得到了間 接的改善，不然，水腫將使她的狀況復(fù)雜化并且可以導(dǎo)致永久殘廢。
[0152] 病例 3 病例3,63歲男性，其由于具有在L4/L5水平的瘢痕組織形成的腰椎手術(shù)失敗綜合征 (FBSS)，而患有8個月的神經(jīng)根病病史（參見表1和圖4b)，被給予兩次的每周西妥昔單抗 輸注（圖3,第二小圖，紅色箭頭）。在第一次輸注后數(shù)小時內(nèi)，患者的嚴重并持久的疼痛顯 著減少，并且在隨后幾天NP完全消失。在他的第二個西妥昔單抗劑量后，患者等待疼痛復(fù) 發(fā)以開始新治療。在十一天西妥昔單抗洗出后，他的NP開始復(fù)發(fā)。
[0153] 在該階段，患者轉(zhuǎn)換為吉非替尼片劑（圖3,綠色箭頭）。他的疼痛在口服治療的前 兩天繼續(xù)增加。然而，從第三個吉非替尼劑量開始，疼痛逐漸改善至與他用西妥昔單抗時所 經(jīng)歷的一樣良好的水平。患者的NP得到西妥昔單抗和吉非替尼良好控制，從而使得他可以 重新開始他的體力活動戶外生活方式。然而，患者在開始吉非替尼后一個月發(fā)展肺炎。呼 吸困難在肺炎治療后持續(xù)，并且不能排除間質(zhì)性肺?。↖LD)。因此，中斷吉非替尼（參見圖 3)并且NP在三天后復(fù)發(fā)。隨后給予帕尼單抗劑量，并且NP在當晚減小，并且他再次沒有疼 痛。
[0154] 病例 4 病例4是57歲男性，其具有入侵骨盆器官、肌肉和骶神經(jīng)根的膀胱癌復(fù)發(fā)的20個月病 史（圖4c)和d))，這在先前的6個月導(dǎo)致了劇烈NP，盡管也進行了大量治療，參見表1。
[0155] 在用加巴噴丁、阿米替林、撲熱息痛、類固醇的組合治療和至1800 mg的24小時嗎 啡等價劑量的滴定療法（titration)未能控制其NP后，對患者給予西妥昔單抗。在EGFR 抑制劑輸注后數(shù)小時內(nèi)，患者在過去六個月內(nèi)首次經(jīng)歷其NP的完全緩解，參見圖3第三個 小圖，紅色箭頭。在第一次西妥昔單抗治療后僅三天，他的阿片類藥物和加巴噴丁劑量減少 50%，這是受限于擔心可以與這些物質(zhì)的突然停止相關(guān)的脫癮癥狀和反彈效應(yīng)。在下一個計 劃治療時，將西妥昔單抗轉(zhuǎn)換為口服吉非替尼（圖3,綠色箭頭）。NP的完全緩解維持通過 這個轉(zhuǎn)變且維持到該轉(zhuǎn)變之后。盡管骨盆神經(jīng)的進行性腫瘤侵入（參見圖4c)和d))，他的 神經(jīng)性疼痛繼續(xù)被吉非替尼完全緩解到隨訪后277天，此時他死于膀胱癌。
[0156] 病例 5 病例5是72歲女性，其患有具有肝轉(zhuǎn)移的胰腺癌。然而，她的主訴是由于來自周圍血 管疾病的難愈潰瘍的膝下截肢后的11個月病史的幻肢痛，參見表1。
[0157] 在她用姑息性吉西他濱就轉(zhuǎn)移性胰腺癌治療的同時，她接受帕尼單抗。盡管具有 有癥狀的癌癥，但左腿向下輻射的慢性幻肢痛是她的主訴。她已發(fā)展出殘端萎縮、攣縮和疼 痛，這阻止了她的假肢使用。因此，她限制于輪椅。在帕尼單抗輸注后數(shù)小時內(nèi)，她的幻肢 痛降低至50% (參見圖3,較低小圖）。她以后需要較少的爆發(fā)性疼痛的藥物治療，能夠徹 夜睡眠，并且她的健康相關(guān)生活質(zhì)量（Q0L)得到改善。最劇烈疼痛強度在更密集的物理療 法后回到基線水平，但在第二次帕尼單抗輸注后一天內(nèi)再次有效緩解。
[0158] 厄洛替尼被批準用于胰腺癌治療。因此在觀察到鎮(zhèn)痛應(yīng)答后，在該患者中將帕尼 單抗替換為厄洛替尼。再次，患者報告了使用厄洛替尼的幻肢痛改善，但是這在她的BPI分 數(shù)中沒有清楚地傳達。然而，她的阿片類藥物需求減少并且她能夠在她截肢后第一次使用 她的假體。在她的膝關(guān)節(jié)周圍持續(xù)的腫脹和攣縮使得假體使用時很痛，但是這是第一次使 其成為可能，因為她不再具有幻肢痛。因此，BPI分數(shù)同時反映了假體和截肢痛，以及來自 胰腺癌的腹痛的變化。在她使用EGFR抑制劑治療期間的91天隨訪期間，她的幻肢痛沒有 增加至先前的水平。
[0159] 病例 6 病例6 (參見表1)，使用姑息性帕尼單抗單一療法治療具有轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌（僅轉(zhuǎn)移至 其肺）的72歲患者。在第一次輸注后14天她的第一次隨訪預(yù)約時，她自發(fā)報告在其第一 次帕尼單抗輸注后24小時內(nèi)，她已經(jīng)歷了她的間歇性坐骨神經(jīng)痛的完全緩解，她此前患有 間歇性坐骨神經(jīng)痛已超過六個月。她回顧地將坐骨神經(jīng)痛描述為間歇性的，在10點嚴重性 量表上分級為6-8,并且直到用EGFR抑制劑的治療開始時，疼痛在大多數(shù)日子存在，有時極 大限制她的活動和靈活性。在治療開始后，疼痛未復(fù)發(fā)，并且她報告當她接受帕尼單抗時， 她的生活質(zhì)量得到顯著改善。對她的神經(jīng)性疼痛狀況的先前治療包括撲熱息痛、NSAID和 苯二氮卓類。在帕尼單抗治療期間，她不再需要鎮(zhèn)痛藥并且在她的藥物治療中不存在并發(fā) 干預(yù)或其他變化?；颊呤褂门聊釂慰怪委煿?8天，在此期間她沒有經(jīng)歷她的坐骨神經(jīng)痛復(fù) 發(fā)。
[0160] 病例 7 病例7 (參見表1)在提及神經(jīng)性疼痛之前兩年，已使用輔助化學療法，包括細胞毒性 鉑化合物奧沙利鉑進行治療。雖然治愈了結(jié)腸癌，作為藝術(shù)家和音樂家，他由于伴隨其治療 的化學療法誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變（CIPN)而完全殘疾。他經(jīng)歷了神經(jīng)性特征的疼痛，其突然 發(fā)作，具有10/10的強度，每次持續(xù)數(shù)分鐘，每天達到20次。盡管使用普瑞巴林和/或加巴 噴丁治療，該神經(jīng)性疼痛是進行性的，并且其逐漸地與他的手和腳的麻刺感和麻木相關(guān)聯(lián)。
[0161] 對患者給予靜脈內(nèi)帕尼單抗的試驗。在第一次治療2周后，他報告疼痛突然發(fā)作 的頻率降低并且它們的持續(xù)時間從數(shù)分鐘減少至5至10秒。雖然只持續(xù)數(shù)秒，疼痛的強度 仍到達10/10的最大值，這代表了對患者有臨床意義的改善。然而，如在簡明疼痛問卷表 (BPI)中記錄的，由于他的疼痛發(fā)作的暫時性質(zhì)，疼痛減輕的程度的圖表表示不足，參見圖 5〇
[0162] 在使用帕尼單抗治療4至6周（2-3劑量）后，患者報告他的疼痛減少60-70%。此 外，在6至8周治療后，他報告他開始重新獲得他的手指的敏感性，參見圖6?；颊呤撬囆g(shù)家 /音樂家，并且在致殘性CIPN兩年后，他在使用EGFR抑制劑治療后能夠再一次演奏吉他。
[0163] 病例 8 病例8 (參見表1)在當她在使用帕尼單抗單一療法治療IV期結(jié)腸癌時發(fā)展了帶 狀皰瘆。在EGFR抑制劑治療5個月后，她在兩次治療之間在她的第5胸皮區(qū)（thoracic dermatome)發(fā)展了瘙癢的發(fā)泡皮瘆（pruritic blistering rash)(在第0天和第7天之間 逐漸開始，表3)。
[0164] 表3:帕尼單抗緩解皰瘆性神經(jīng)痛。在使用帕尼單抗治療5個月后，患者在兩次治 療（第〇天和第7天）之間在她的第5胸皮區(qū)發(fā)展了水痘-帶狀皰瘆病毒感染的再活化。 在第16天，她報告了嚴重疼痛。在第20天新輸注的帕尼單抗導(dǎo)致了輸注約10分鐘時顯著 的疼痛緩解。
[0165] 在第20天的她的臨床預(yù)約時，她和她的女兒報告她在沿相同的皮區(qū)具有劇烈疼 痛，持續(xù)4天。疼痛已經(jīng)使她失眠近四天。當日給予帕尼單抗輸注，在輸注約10分鐘時導(dǎo) 致了完全的疼痛緩解，并且患者最終入睡。當她在兩小時后醒來時，她完全沒有疼痛。圍繞 她的急性水痘再活化和神經(jīng)痛的最初臨床病程的細節(jié)在表3中概述。最終，當患者的癌癥 進展并且停止帕尼單抗時，她開始使用厄洛替尼l〇〇mg。在進一步的該治療30天后，停止 EGFR-I并且她的疼痛不再復(fù)發(fā)。
[0166] 病例 9 病例9 (參見表1)，是先前健康的52歲女性，其由于對在S1水平的良性囊腫進行手 術(shù)后，來自瘢痕組織形成（在MRI上可視）的骶神經(jīng)根（S1)壓迫而具有7個月病史的嚴重 NP。神經(jīng)阻斷只在1-2天有效。隨后，她使用加巴噴丁以3600 mg/每天進行治療。她的疼 痛檢測分數(shù)為28/38 (指示神經(jīng)性疼痛>90%的可能性）?；颊叩臄?shù)字評定表（NRS)對最嚴 重疼痛為10/10,并且對使用EGFR抑制劑治療之前4周的平均疼痛為7/10。這些嚴重的疼 痛導(dǎo)致了她更加身體殘疾并且脫離社會并且不能進行工作。于2012年10月19日開始使 用150 mg厄洛替尼片劑進行EGF受體抑制，參見圖7,較低小圖，黃色箭頭。
[0167] 在2012年10月29日，盡管停止了加巴噴丁（3600mg/每天），她報告在記錄的24 小時期間她經(jīng)歷的最嚴重疼痛為2-3/10,并且疼痛的最小程度為0/10。如在病例3中（也 是腰椎手術(shù)失敗綜合征），該效果在口服治療4至5天后開始。至今唯一的副作用是短暫的 干性皮膚（等級II)?；颊咴陂_始使用口服EGFR抑制劑治療后返回了工作。
[0168] 病例 10 病例10 (參見表1)是25歲女性，其于2011年診斷出具有晚期的治療抗性腎癌。廣 泛的骨骼和骨盆轉(zhuǎn)移導(dǎo)致胸部和腰椎神經(jīng)根，以及她的骶神經(jīng)叢的進行性侵入，導(dǎo)致神經(jīng) 性疼痛（NP)。在2012年12月嘗試EGFR抑制前，該疼痛已經(jīng)持續(xù)約3至4個月。在EGFR 抑制前患者的疼痛檢測評分為25/38。她經(jīng)歷了其左腿向下發(fā)散的持續(xù)NP，具有在0至10 的數(shù)字評定表（NRS)上強度為7。此外，她經(jīng)歷了更強烈的疼痛突發(fā)，持續(xù)1-3小時，在NRS 上具有10/10的嚴重性。這導(dǎo)致她完全殘疾，并限制她每晚只有2-3小時睡眠。這個令人絕 望的情況，以及特別是強烈疼痛的攻擊，嚴重地影響了患者和她的監(jiān)護人的心理健康。普瑞 巴林和每天420 mg劑量的嗎啡沒有對疼痛產(chǎn)生臨床顯著的效果。在尋求EGFR抑制劑以減 輕NP前，患者還使用放射療法、撲熱息痛和苯二氮卓類治療，此外使用大麻進行自我治療。
[0169] 她在她首次治療前24小時，將最嚴重疼痛評分為10/10。對她給予6mg/kg靜脈 內(nèi)的帕尼單抗。在第二天，她報告疼痛強度減少至4,在隨后數(shù)星期期間進一步減少至2-3 的NRS水平。在最初輸注15天后，疼痛復(fù)發(fā)至9/10的水平。第二次帕尼單抗輸注在第一 次輸注后3周給予，具有相似的應(yīng)答模式。為了方便施用，在第一次靜脈內(nèi)輸注后28天，將 EGFR-I轉(zhuǎn)換為口服施用制劑（厄洛替尼100mg每天）。
[0170] 雖然進展的腫瘤導(dǎo)致了來自骨骼轉(zhuǎn)移和褥瘡性潰瘍的增加的疼痛，患者在她剩余 的生命中保持沒有難以忍受的神經(jīng)性疼痛。由于她的進行性癌癥，患者在開始EGFR-I后9 個月死亡。她經(jīng)歷了未分級的3或4種EGFR-I副作用。
[0171] 病例 11 病例11 (參見表1)是60歲男性，其具有轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、肝臟、肺和骨骼的直腸癌。他 最初使用有效的第一線姑息性化學療法治療，但是由于疾病進展，發(fā)展了骨痛和最終嚴重 的神經(jīng)性成分。除了在受影響的骨骼區(qū)域（主要為脊椎和骨盆）的疼痛外，隨疾病發(fā)展疼痛 逐漸向他的右腿下傳播。雖然在此沒有任何明確的損害解釋神經(jīng)性疼痛，但是CT掃描證明 在骨盆軟組織和他的脊椎和骨性骨盆中廣泛的腫瘤表現(xiàn)。他使用姑息性放射療法、NSAIDS、 撲熱息痛、鴉片劑、類固醇和加巴噴丁治療，但沒有效果。近期（于2013年8月5日），他開 始了二線姑息性化學療法，但是在該治療的早期階段期間他的癥狀進展。NP最終變得嚴重， 使他必需前往醫(yī)院接受治療。盡管具有非常有限的效果，在每24小時使用100 mg貯藏嗎啡 治療時，他描述疼痛在0-10 NRS上為9-10/10。他拒絕進一步增大嗎啡劑量并且沒有使用 任何突破性嗎啡，因為他感覺這對他的NP根本無效并且只對他的整體健康產(chǎn)生負面影響。
[0172] 于2013年9月6日，對患者給予靜脈內(nèi)的帕尼單抗6mg/kg以試圖緩解他的難治 性NP。在帕尼單抗輸注約12小時后，患者變得嗜睡并且鴉片劑明顯服用過量。他描述此時 他的疼痛為4/10。在9月8日，帕尼單抗輸注后2天，患者的NP完全消失并且他不再需要 鴉片劑。
[0173] 患者持續(xù)每2周接受帕尼單抗并且他的NP沒有復(fù)發(fā)。當他沒有遵醫(yī)囑使用預(yù)防 性抗生素（四環(huán)素）時，他經(jīng)歷了短暫地痤瘡，但是在其它方面沒有經(jīng)歷任何副作用。
[0174] 病例 12 病例12 (參見表1)是先前健康的41歲男性，其在增加的疼痛的急性發(fā)作前已在相同 區(qū)域經(jīng)歷了一年的溫和腰背部疼痛。一周的時期沒有疼痛，隨后灼痛更劇烈的突然發(fā)作，沿 著L4和L5皮區(qū)，從他的左腿向下傳播。MRI顯示了在L4和L5之間腰椎間盤纖維環(huán)的破裂 和在背部L4和L5根部周圍增加的組織。
[0175] 放射學的發(fā)現(xiàn)被解釋為腰椎間盤突出的自發(fā)摘出和由此導(dǎo)致的神經(jīng)根炎癥的結(jié) 果。神經(jīng)學檢查證實了 L4/5根部病變。
[0176] 在EGFR抑制前患者的疼痛檢測得分為16/38。他描述在EGFR-I前10個月的平 均疼痛前度為5-6并且最嚴重的疼痛達到6-8。他的社交生活被嚴重擾亂并且他只能進行 20%的工作。為嘗試減輕他的N