中間體合成方法及合成褪黑激素受體拮抗劑的改進(jìn)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種拮抗劑的合成方法，具體涉及的是一種合成褪黑激素受體拮抗劑 的改進(jìn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 目標(biāo)化合物cis-1是一種褪黑激素受體拮抗劑，對(duì)MT2受體有選擇性拮抗效果，該 目標(biāo)拮抗劑的通用名為：4-P_PD0T。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中，目標(biāo)化合物cis-1的合成過程均是采用苯乙酰氯和苯乙烯為合成原 料，具體合成過程如下： .介..
.?.λ. 令::.? 其中，a 為 A1C13,二氯甲燒（CH2Cl2)，0°C，30min ;b 為丙酰胺（propylamide)，對(duì)甲苯磺 酸（PTSA)，催化劑（cat.)，甲苯（toluene) ,reflux, 4h ;c為三乙基硅烷（TES)，三氟乙酸 (TFA), -IO0C , 10min〇
[0004] 上述合成過程中式I所示中間體合成所用的合成原料苯乙酰氯，其通常由苯乙酸 與二氯亞砜或其他?；噭┖铣桑铣稍摫揭阴Ｂ鹊脑媳揭宜釣橐字贫舅幤?，屬于管制 藥品，進(jìn)而導(dǎo)致不易購買。因而，作為合成目標(biāo)化合物Cis-I的合成原料苯乙酰氯也不易獲 得，且成本較高。
[0005] 同時(shí)，上述式I所示中間體的合成過程中，另一合成原料苯乙烯在空氣中易聚合 及氧化，性質(zhì)不穩(wěn)定，因而合成反應(yīng)時(shí)需要在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，操作十分不便，而且產(chǎn)率極 易受到環(huán)境的影響，進(jìn)而影響合成的收率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)中合成目標(biāo)化合物cis-1的合成原料不易購買 且成本較高的問題，提供解決上述問題的一種合成褪黑激素受體拮抗劑的改進(jìn)方法。
[0007] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下： 一種中間體合成方法，包括以下步驟： 以2-萘酚、路易斯酸和苯為反應(yīng)原料，攪拌直至反應(yīng)完成為止，反應(yīng)液經(jīng)過萃取、干 燥、分離后獲得式I所示中間體，式I :
[0008] 本發(fā)明還包括利用上述式I所示中間體合成方法制備拮抗劑的方法，具體為一種 合成褪黑激素受體拮抗劑的改進(jìn)方法，包括以下步驟： (1) 以2-萘酚、路易斯酸和苯為反應(yīng)原料，攪拌直至反應(yīng)完成為止，反應(yīng)液經(jīng)過萃取、 干燥、分離后獲得式I所示中間體，式I
(2) 通過式I所示中間體獲得目標(biāo)化合物cis-1 ;所述cis-1的化學(xué)通式為：
[0009] 本發(fā)明采用2-萘酚作為起始原料替代了原方案中的苯乙酰氯和苯乙烯的反應(yīng)， 本發(fā)明采用的原料2-萘酚的原料成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于現(xiàn)有技術(shù)中的苯乙酰氯，并且2-萘酚不屬 于管制藥品，非常便宜易得；同時(shí)，采用本發(fā)明的2-萘酚作為原料進(jìn)行反應(yīng)生成式I所示 中間體時(shí)，其反應(yīng)只需室溫?cái)嚢瑁瑹o需在氮?dú)獗Ｗo(hù)和低溫下進(jìn)行，其操作更加簡單；而且經(jīng) 過檢測得知，本發(fā)明生產(chǎn)出的式I所示中間體的收率更高。
[0010] 進(jìn)一步，所述2-萘酚和路易斯酸的摩爾比為1:3,且每毫摩爾2-萘酚中加入1~2 毫升的苯。
[0011] 作為最優(yōu)地選擇，所述路易斯酸為無水三氯化鋁或無水三溴化鋁。
[0012] 為了達(dá)到更高地收率，所述步驟（1)中反應(yīng)液的萃取、干燥、分離具體步驟為：反 應(yīng)液采用二氯甲烷萃取，然后通過無水硫酸鈉干燥萃取獲得的有機(jī)相，最后通過乙酸乙酯： 石油醚=1:50~100柱分離提純。
[0013] 為了提高收率，本發(fā)明提供了式I所示中間體獲得目標(biāo)化合物Cis-I的反應(yīng)過 程，具體設(shè)置如下： (21) 稱取式I所示中間體，加入丙酰胺、對(duì)甲苯磺酸和甲苯后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反 應(yīng)，反應(yīng)完成后進(jìn)行冷卻、抽濾、洗滌，有機(jī)相經(jīng)過干燥、分離獲得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再經(jīng)過提 純獲得式II所示淡黃色固體產(chǎn)物；式II
(22) 稱取式II所示固體產(chǎn)物溶于三氟乙酸，冷卻至0°C后滴加三乙基硅烷，滴加完成 后，在該溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘，隨后緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液直至反應(yīng)液成中性，反 應(yīng)液經(jīng)過萃取、干燥、分離后獲得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再經(jīng)過洗滌獲得目標(biāo)化合物cis-1。
[0014] 進(jìn)一步，所述步驟（21)中式I所示中間體、丙酰胺和對(duì)甲苯磺酸之間的摩爾比為 1:2. 5:0. 1，且每毫摩爾式I所示中間體中加入甲苯的量為2~3ml。
[0015] 更進(jìn)一步，所述步驟（21)中反應(yīng)完成后冷卻至室溫析出過量丙酰胺；洗滌時(shí)依次 用飽和碳酸氫鈉溶液、水洗滌三次；有機(jī)相通過無水硫酸鈉干燥，再采用正己烷和乙酸乙酯 過柱分離；粗產(chǎn)品用乙醚-石油醚體系重結(jié)晶提純。
[0016] 進(jìn)一步，所述步驟（22)中式II所示固體產(chǎn)物和三乙基硅烷之間的摩爾比為1:10， 且100mL三氟乙酸中式II所示固體產(chǎn)物的溶解量為4~5g。
[0017] 更進(jìn)一步，所述步驟（22)中反應(yīng)液用二氯甲烷萃取、用無水硫酸鈉干燥、用丙 酮：甲烷=1:100~200柱分離提純；分離提純后的粗產(chǎn)品再經(jīng)石油醚洗滌得到目標(biāo)化合物 cis-1〇
[0018] 本發(fā)明中各物質(zhì)的摩爾比用量均是本行業(yè)技術(shù)人員經(jīng)過推算后得到的標(biāo)準(zhǔn)用量， 在實(shí)際操作過程中各物質(zhì)的取用量會(huì)存在一定的偏差。
[0019] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)及有益效果： 1、 本發(fā)明的原料2-萘酚相比現(xiàn)有技術(shù)中的苯乙酰氯更加便宜易得，采用本發(fā)明的 2_萘酚作為原料進(jìn)行反應(yīng)生成式I所示中間體時(shí)，其反應(yīng)無需在氮?dú)獗Ｗo(hù)及低溫下進(jìn)行， 其操作更加簡單； 2、 本發(fā)明步驟生產(chǎn)出的產(chǎn)物收率更高。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步地詳細(xì)說明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
[0021] 實(shí)施例1 一種合成褪黑激素受體拮抗劑的改進(jìn)方法，具體步驟如下： (1)以2-萘酚、路易斯酸和苯為反應(yīng)原料，攪拌直至反應(yīng)完成為止，反應(yīng)液經(jīng)過萃取、 干燥、分離后獲得式I所示中間體，式I :
[0022] (2)通過式I所示中間體獲得目標(biāo)化合物cis-1 ;具體過程如下： (21) 稱取式I所示中間體，加入丙酰胺、對(duì)甲苯磺酸和甲苯后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反 應(yīng)，反應(yīng)完成后進(jìn)行冷卻、抽濾、洗滌，有機(jī)相經(jīng)過干燥、分離獲得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再經(jīng)過提 純獲得式II所示淡黃色固體產(chǎn)物；式II
(22) 稱取式II所示固體產(chǎn)物溶于三氟乙酸，冷卻至0°C后滴加三乙基硅烷，滴加完成 后，在該溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘，隨后緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液直至反應(yīng)液成中性，反 應(yīng)液經(jīng)過萃取、干燥、分離后獲得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再經(jīng)過洗滌獲得目標(biāo)化合物cis-Ι，所述 cis-1的化學(xué)通式為：
[0023] 本實(shí)施例中所述目標(biāo)化合物cis-1的合成路線如下：
[0024] 本實(shí)施例的具體操作過程如下： 首先，制備式I所示中間體。即稱取2-萘酚4g (27.8 mmol)、無水三氯化鋁10.0 g (83. 4 mmol)，將其置于100mL單口燒瓶中，再加入50ml苯，室溫?cái)嚢柽^夜，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn) 度，當(dāng)2-萘酚消耗完后，加入冰水淬滅反應(yīng)，隨后用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干 燥后除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯：石油醚=1:50~100柱分離提純得5. Og油狀物，計(jì)算得 知，式I所示中間體的產(chǎn)率達(dá)到81%。
[0025] 對(duì)式I所示中間體進(jìn)行核磁共振氫譜檢測，檢測結(jié)果如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.83-2.97 (m，2H)，3. 57 (d，/= 20.1 Hz, 1H)， 3. 66(d, J= 20.1 Hz, 1H), 4. 44(t, / = 6. 5 Hz, 1H), 6. 99 (d, / = 7. 6 Hz, 1H), 7.12(d, /=7·6Ηζ, 2H), 7.15-7.21(m，2H), 7.22-7.27(m，2H)，7.28-7.34(m, 2H)。
[0026] 其次，制備式II所示固體產(chǎn)物。即稱取式I所示中間體3g (13.6 mmol)、丙酰胺 2. 4g (33. 8mmol)、對(duì)甲苯磺酸0. 26g (1.4mmol)，將其置于50ml燒瓶中，再加入30ml甲 苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流4h，冷卻至室溫，析出過量的丙酰胺，抽濾后所得濾液依次用用飽和碳 酸氫鈉、水洗滌3次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后，除掉溶劑，殘留物用正己烷和乙酸乙酯 過柱分離獲得粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品用乙醚-石油醚體系進(jìn)一步重結(jié)晶提純得到淡黃色固體產(chǎn) 物3. lg，該淡黃色固體產(chǎn)物即為式II所示固體產(chǎn)物，經(jīng)過計(jì)算得知式II所示固體產(chǎn)物的產(chǎn) 率為83%。
[0027] 最后，制備目標(biāo)化合物cis-Ι。即稱取式II所示固體產(chǎn)物3.9g (14. lmmol)溶于 100mL三氟乙酸中，冷卻至0°C，滴加三乙基硅烷16. 3g (140. 8mmol)，滴加完成后，在