該溫 度下繼續(xù)攪拌30分鐘，隨后緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液直至反應(yīng)液成中性，反應(yīng)液用二氯 甲烷萃取三次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，除掉溶劑后，殘留物用丙酮：甲烷=1:100~200過 柱分離得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再用石油醚洗滌得2. 5g目標(biāo)化合物cis-Ι，該目標(biāo)化合物cis-1 即為目標(biāo)產(chǎn)物cis-4-P-PDOT，經(jīng)過計(jì)算得知：目標(biāo)化合物cis-1的產(chǎn)率為62%。
[0028] 對目標(biāo)化合物cis-1進(jìn)行核磁共振氫譜檢測，檢測結(jié)果如下： 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ1·14 (t，/= 7.6 Hz, 3H)，1.77 (dd，/= 23.9， 11.7 Hz, 1H), 2.27 - 2.06 (m, 2H), 2.48 - 2.31 (m, 1H), 2.78 (dd, J= 15.7, 10.9 Hz, 1H), 3.22 (dd, J= 15.8, 3.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J= 11.5, 5.6 Hz, 1H), 4. 48 - 4. 30 (m, 1H), 5. 42 (d, / = 7. I Hz, 1H), 6. 79 (d, / = 7. 7 Hz, 1H), 7. 07 -7.01 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 4H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H) 〇
[0029] 實(shí)施例2 本實(shí)施例與實(shí)施例1的區(qū)別在于：將制備式I所示中間體步驟中的無水三氯化鋁替換 成無水三溴化鋁，具體制備過程如下： 稱取2-萘酚4g (27. 8 mmol)、無水三溴化鋁22. Og (83. 4 mmol)，將其置于100mL單 口燒瓶中，再加入50ml苯，室溫?cái)嚢柽^夜，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)度，當(dāng)2-萘酚消耗完后，加入冰水 淬滅反應(yīng)，隨后用二氯甲烷萃取，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥后除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯： 石油醚=1:50~100柱分離提純得5. 2g油狀物，計(jì)算得知，式I所示中間體的產(chǎn)率為84%。
[0030] 對式I所示中間體進(jìn)行核磁共振氫譜檢測，檢測結(jié)果如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.83-2.97 (m，2H)，3. 57 (d，/= 20.1 Hz, 1H)， 3. 66(d, J= 20.1 Hz, 1H), 4. 44(t, / = 6. 5 Hz, 1H), 6. 99 (d, / = 7. 6 Hz, 1H), 7.12(d, /=7. 6 Hz, 2H), 7.15-7. 21 (m，2H), 7.22-7. 27 (m，2H) ,7.28-7. 34 (m, 2H)。
[0031] 實(shí)施例3 本實(shí)施例是實(shí)施例1和實(shí)施例2的對照實(shí)施例，本實(shí)施例中式I所示中間體采用的是 現(xiàn)有技術(shù)中的苯乙酰氯和苯乙烯合成，具體合成過程如下： 將三氯化鋁3. 9g(29 mmmol)置于130ml干燥的二氯甲烷中，將該懸濁液冷卻至0°C， 氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加新蒸餾的苯乙烯1.0 g (9. 7 mmol)的干燥的二氯甲烷（120ml)溶液，約15 分鐘滴加完畢。在該溫度下繼續(xù)攪拌15分鐘，加入飽和的酒石酸鉀鈉鹽溶液淬滅反應(yīng)，有 機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉溶液滴三次，分離有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓除掉溶劑，殘留物 用環(huán)己烷/乙酸乙酯=7:3進(jìn)行快速過柱分離，所得黃色油狀物，通過蒸餾進(jìn)一步純化得到 I. 2g淡黃色油狀物產(chǎn)品，產(chǎn)率56%。
[0032] 對本實(shí)施例合成的式I所示中間體進(jìn)行核磁共振氫譜檢測，檢測結(jié)果如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.83-2.97 (m，2H)，3. 57 (d，/= 20.1 Hz, 1H)， 3. 66(d, J= 20.1 Hz, 1H), 4. 44(t, / = 6. 5 Hz, 1H), 6. 99 (d, / = 7. 6 Hz, 1H), 7.12(d, /=7·6Ηζ, 2H), 7.15-7.21(m，2H), 7.22-7.27(m，2H)，7.28-7.34(m, 2H)。
[0033] 通過上述實(shí)施例即可表明：通過本發(fā)明的方法可有效合成目標(biāo)化合物cis-1，且 合成目標(biāo)化合物cis-1所用原料更加便宜易得，且反應(yīng)時(shí)無需在氮?dú)獗Ｗo(hù)和低溫下進(jìn)行， 操作條件更加簡單。制成的目標(biāo)化合物cis-1收率更高。
[0034] 上述實(shí)施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，并非對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，但凡采用 本發(fā)明的設(shè)計(jì)原理，以及在此基礎(chǔ)上進(jìn)行非創(chuàng)造性勞動而作出的變化，均應(yīng)屬于本發(fā)明的 保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種中間體合成方法，其特征在于，包括以下步驟： 以2-萘酚、路易斯酸和苯為反應(yīng)原料，攪拌直至反應(yīng)完成為止，反應(yīng)液經(jīng)過萃取、干 燥、分離后獲得式（I)所示中間體，式（I2. -種合成褪黑激素受體拮抗劑的改進(jìn)方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 以2-萘酚、路易斯酸和苯為反應(yīng)原料，攪拌直至反應(yīng)完成為止，反應(yīng)液經(jīng)過萃取、 干燥、分離后獲得式（I)所示中間體，式（I:(2) 通過式（I)所示中間體獲得目標(biāo)化合物cis-1 ;所述cis-1的化學(xué)通式為：3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種合成褪黑激素受體拮抗劑的改進(jìn)方法，其特征在于，所 述2-萘酚和路易斯酸的摩爾比為1:3,且每毫摩爾2-萘酚中加入1~2毫升的苯。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種合成褪黑激素受體拮抗劑的改進(jìn)方法，其特征在于，所 述路易斯酸為無水三氯化鋁或無水三溴化鋁。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種合成褪黑激素受體拮抗劑的改進(jìn)方法，其特征在于，所 述步驟（1)中反應(yīng)液的萃取、干燥、分離具體步驟為：反應(yīng)液采用二氯甲烷萃取，然后通過 無水硫酸鈉干燥萃取獲得的有機(jī)相，最后通過乙酸乙酯：石油醚=1:50~100柱分離提純。6. 根據(jù)權(quán)利要求2或3或4或5所述的一種合成褪黑激素受體拮抗劑的改進(jìn)方法，其 特征在于，所述式（I)所示中間體獲得目標(biāo)化合物cis-1的具體過程如下： (21) 稱取式（I)所示中間體，加入丙酰胺、對甲苯磺酸和甲苯后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流 反應(yīng)，反應(yīng)完成后進(jìn)行冷卻、抽濾、洗滌，有機(jī)相經(jīng)討干惕、分富莊得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再經(jīng)過 提純獲得式（II)所示淡黃色固體產(chǎn)物；式（II(22) 稱取式（II)所示固體產(chǎn)物溶于三氟乙酸，冷卻至0°C后滴加三乙基硅烷，滴加完 成后，在該溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘，隨后緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液直至反應(yīng)液成中性， 反應(yīng)液經(jīng)過萃取、干燥、分離后獲得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再經(jīng)過洗滌獲得目標(biāo)化合物cis-1。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種合成褪黑激素受體拮抗劑的改進(jìn)方法，其特征在于，所 述步驟（21)中式（I)所示中間體、丙酰胺和對甲苯磺酸之間的摩爾比為1:2. 5:0. 1，且每 毫摩爾式（I)所示中間體中加入甲苯的量為2~3ml。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種合成褪黑激素受體拮抗劑的改進(jìn)方法，其特征在于，所 述步驟（21)中反應(yīng)完成后冷卻至室溫析出過量丙酰胺；洗滌時(shí)依次用飽和碳酸氫鈉溶液、 水洗滌三次；有機(jī)相通過無水硫酸鈉干燥，再采用正己烷和乙酸乙酯過柱分離；粗產(chǎn)品用 乙醚-石油醚體系重結(jié)晶提純。9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種合成褪黑激素受體拮抗劑的改進(jìn)方法，其特征在于，所 述步驟（22)中式（II)所示固體產(chǎn)物和三乙基硅烷之間的摩爾比為1:10,且100ml三氟乙 酸中式（II)所示固體產(chǎn)物的溶解量為4~5g。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種合成褪黑激素受體拮抗劑的改進(jìn)方法，其特征在于，所 述步驟（22)中反應(yīng)液用二氯甲烷萃取、用無水硫酸鈉干燥、用丙酮：甲烷=1:100~200柱分 離提純；分離提純后的粗產(chǎn)品再經(jīng)石油醚洗滌得到目標(biāo)化合物cis-1。
【專利摘要】本發(fā)明公開的是一種中間體合成方法及合成褪黑激素受體拮抗劑的改進(jìn)方法，本發(fā)明解決了現(xiàn)有技術(shù)中合成目標(biāo)化合物cis-1的合成原料不易購買且成本較高的問題。本發(fā)明包括（1）以2-萘酚、路易斯酸和苯為反應(yīng)原料，攪拌直至反應(yīng)完成為止，反應(yīng)液經(jīng)過萃取、干燥、分離后獲得式(Ⅰ)所示中間體，式(Ⅰ)：？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？；（2）通過式(Ⅰ)所示中間體獲得目標(biāo)化合物cis-1；所述cis-1的化學(xué)通式為：。本發(fā)明具有原料更易獲得且價(jià)格更低，操作更加簡便，目的產(chǎn)物的收率更高等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】C07C45/51, C07C233/06, C07C49/67, C07C231/12
【公開號】CN105016997
【申請?zhí)枴緾N201510476256
【發(fā)明人】陳偉, 趙剛, 蒲林, 劉繼峰
【申請人】成都知普萊生物醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2015年8月6日