一種(異)亮氨酰胺氨基甲酸酯衍生物及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于農(nóng)藥領(lǐng)域，特別涉及N-(l-甲基-2-取代乙基）（異）亮氨酰胺氨基甲 酸酯衍生物及其作為殺菌劑應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 全世界植物受有害病原微生物種類超過8萬種，病原微生物對農(nóng)業(yè)造成巨大危害 和損壞，因植物病害導(dǎo)致平均每年糧食減產(chǎn)，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重糧食饑荒。據(jù)統(tǒng)計，2006年世界 用于防治卵菌病害的殺菌劑消費(fèi)量高達(dá)12億美元，占全世界殺菌劑市場的25%。
[0003] 卵菌綱屬包括腐霉菌、疫霉菌、霜霉菌等。病原菌寄主范圍很廣，包括蔬菜、水果、 花卉、林木、棉、麻等各種作物。卵菌植物病原菌對寄主植物的破壞性強(qiáng)、危害大、潛育期短， 短時間迅速四處傳播侵染，并難以控制，從而導(dǎo)致農(nóng)林業(yè)上的嚴(yán)重的損失。
[0004] 國際殺菌劑抗藥性行動委員（FRAC)于2005年提出羧酸酰胺類（Carboxylicacid amides，CAAs)殺菌劑，羧酸酰胺類殺菌劑是一類針對卵菌綱病害有優(yōu)異防治效果的一種 殺菌劑。纈氨酰胺氨基甲酸酯類殺菌劑是CAA類殺菌劑重要的一類，是一類防治植物卵菌 病害的一類結(jié)構(gòu)新穎的殺菌劑，具有低毒高效、易降解、環(huán)境友好等優(yōu)點，是目前殺菌劑研 究的熱點，引起了世界各大農(nóng)化公司的高度關(guān)注，紛紛投入巨資用于該類殺菌劑的研發(fā)。 近期開發(fā)研制的纈氨酰胺氨基甲酸酯類殺菌劑主要包括異丙菌胺、苯噻菌、異苯噻菌胺和 Valiphenal〇
[0005] 本發(fā)明在纈氨酰胺氨基甲酸酯類殺菌劑研究的基礎(chǔ)上，按照類同合成法和活性亞 結(jié)構(gòu)拼接法設(shè)計思路，選取了結(jié)構(gòu)簡單、成本低廉的原料，對纈氨酰胺氨基甲酸酯類化合物 進(jìn)行優(yōu)化，設(shè)計合成一系列（異）亮氨酰胺氨基甲酸酯類化合物，經(jīng)過對多種植物致病細(xì)菌 殺菌活性測試，結(jié)果表明本發(fā)明化合物具有良好的殺菌活性。
[0006]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種N-(l_甲基-2-取代乙基）（異）亮氨酰胺氨基甲酸 酯衍生物。該類化合物具有優(yōu)異的殺菌活性，制備藥物前景廣闊。
[0008]
[0009] 本發(fā)明提供的N-(l_甲基-2-取代乙基）（異）亮氨酰胺氨基甲酸酯衍生物是具 有如下通式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0010] 其中，R1是任選1-5個取代基，選自氫、羥基、氰基、鹵素、Ci6烷基、Ci6烷氧基、C2 6 烯基、C2 6炔基、C2 6稀氧基、C2 6塊氧基、鹵代ci6烷基、鹵代ci6烷氧基、節(jié)氧基、苯基，所述 節(jié)氧基苯環(huán)上的氛任選被1_5個選自鹵素、羥基、Q6烷基、Ci6烷氧基、C2 6烯基、C2 6炔基、 c2 6烯氧基、C2 6炔氧基、鹵代Ci6烷基、鹵代Ci6烷氧基的取代基取代，R1優(yōu)選為氫、鹵素、 甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、叔丁基、炔丙氧基、芐氧基、羥基；
[0011] R2是氫、Ci6烷基，優(yōu)選為氫、甲基；
[0012] R3是氫、C丨6烷基，優(yōu)選為氫、甲基。
[0013]另外，本發(fā)明涉及如式（I)所定義的化合物作為植物殺菌劑的用途。
[0014] 在本發(fā)明中，術(shù)語"烷基"指直鏈或支鏈的飽和烴。此類取代基的例子包括但不限 于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基。
[0015] 同樣，術(shù)語"烷氧基"指直鏈或支鏈的飽和烷氧基。此類取代基的例子包括但不限 于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊 氧基、己氧基。
[0016] 術(shù)語"烯基"指直鏈或支鏈的烯基，此類取代基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙 烯基、2-丙烯基、1- 丁烯基、2- 丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基。
[0017] 術(shù)語"炔基"指直鏈或支鏈的炔基，此類取代基的例子包括但不限于乙炔基、1-丙 炔基、2-丙炔基、1- 丁炔基、2- 丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基。
[0018] 術(shù)語"鹵代烷基"為直鏈或支鏈烷基，在這些烷基上氫原子可以部分或全部被鹵素 原子取代；術(shù)語"鹵代烷氧基"、"鹵代烯基"、"鹵代炔基"的定義與術(shù)語"鹵代烷基"類似。
[0019] 術(shù)語"鹵素"指氟、氯、溴、碘。
[0020] 本發(fā)明進(jìn)一步提供農(nóng)藥組合物，其包含有效量的式（I)化合物和載體。本發(fā)明還 提供農(nóng)藥組合物，其包含有效量的實施例部分所公開的具體化合物之一和載體。
[0021] 本發(fā)明化合物（I)制備路線如下，所有的原料都是通過這些示意式中描述的方 法、通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備的或者可商業(yè)購買。本發(fā)明的全部最 終化合物都是通過這些示意式中描述的方法或通過與其類似的方法制備的，這些方法是有 機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。
[0022] 按照本發(fā)明的通式（I)化合物，R1、R2、R3如
【發(fā)明內(nèi)容】
所定義。
[0023]通式化合物（I)的合成路線為：
[0024]
[0025] 通式8和9化合物的合成路線
[0026] 在合成路線中，將化合物1與一氯丙酮反應(yīng)得化合物2,化合物2通過甲酰胺或氫 氣還原得到化合物3,化合物3和6縮合反應(yīng)得到通式8。同樣方法，用化合物3和7縮合 反應(yīng)得到通式9。
[0027] 本發(fā)明還提供所述通式8和9化合物的制備方法，該方法包括如下步驟：
[0028] 1)苯酚溶于丙酮，加入無水碳酸鉀、碘化鉀和一氯丙酮，回流反應(yīng)完畢后，脫溶、水 洗、干燥、重結(jié)晶，得到淡黃色油狀物2。
[0029] 2)將原料苯氧基丙酮2,甲酰胺和水于蒸餾裝置于185°C反應(yīng)4h。反應(yīng)完，冷卻、 水洗、萃取脫溶得到固體，加入水和濃鹽酸回流、重結(jié)晶得銨鹽。加pH= 12的氫氧化鈉水 溶液游離出淡黃色油狀物胺3a_3p。
[0030] 3)將對芐氧基苯氧基丙酮2q溶于乙醇中，加入鹽酸羥胺氫氧化鈉，室溫反應(yīng)完， 脫溶水洗干燥，得白色固體產(chǎn)物10。將產(chǎn)品10溶于四氫呋喃中，冰水浴分批加入四氫鋁鋰， 加熱回流。反應(yīng)完，依次別加水、氫氧化鈉水溶液淬滅四氫鋁鋰、萃取、干燥、脫溶，得到對芐 氧基苯氧基丙胺3q。
[0031] 將1-甲基-2-對芐氧基苯氧基乙胺3q溶于乙醇，加入鈀碳，于高壓釜中氫氣還原 12h。反應(yīng)完后，過濾、脫溶、水洗、干燥，脫溶得白色固體3r。
[0032] 4)將NaOH溶于水中，加入L-亮氨酸，0°C下，滴加氯甲酸異丙酯，滴畢室溫反應(yīng)。 后處理乙醚洗、鹽酸調(diào)pH到2~3萃取、干燥、脫溶，得到白色粘狀物6。同樣方法制得化合 物7。
[0033] 5)4-甲基-2-異丙氧基羰基氨基戊酸6和三乙胺溶于THF溶液中，0°C下，將氯甲 酸異丙酯，室溫反應(yīng)。滴加1-甲基-2-苯氧基乙胺3,室溫反應(yīng)。后處理脫溶、水洗、干燥、 柱層析純化，得白色固體8。同樣方法選用3和7制得化合物9,狀態(tài)為白色固體。
[0034]本發(fā)明提供的結(jié)構(gòu)式（I)化合物是具有優(yōu)異的殺菌活性的化合物，能用于防治卵 菌綱病原菌產(chǎn)生的病害如霜霉病、晚疫病、霜疫病等，具體的如黃瓜霜霉病、葡萄霜霉病、白 菜霜霉病、番前晚疫病、馬鈴薯晚疫病、辣椒晚疫病、蒸枝霜疫霉病、大S?疫霉根腐病等。本 發(fā)明化合物也可以加上農(nóng)業(yè)上接受的載體使用，也可以和其它殺菌劑復(fù)配使用。
【具體實施方式】
[0035] 下文中提供的實施例和制備例進(jìn)一步闡明和舉例說明本發(fā)明化合物及其制備方 法。應(yīng)當(dāng)理解，下述實施例和制備例的范圍并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0036] 實施例1 :苯氧基丙酮2a的合成
[0037]苯酸（3. 00g，33. 88mmol)溶于 50mL丙酮，加入無水碳酸鉀（4. 85g，35. 03mmol)， 室溫攪拌0. 5h，加入碘化鉀（0. 53g，3. 39mmol)，一氯丙酮（3. 44g，35. 03mmol)滴加至反 應(yīng)液，回流3h。反應(yīng)完畢后，脫溶除去丙酮，殘余物加入50mL乙酸乙酯，飽和食鹽水洗有 機(jī)層（3X50mL)次，乙酸乙酯反萃取洗水層（3X50mL)，合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥。過 濾，脫溶。乙醇重結(jié)晶得到黃色油狀物，收率：99.9%。4NMR(400MHz，raCl3)S7.30- 7. 21 (m, 2H,Ar-H), 7. 01 - 6. 93 (m, 1H,Ar-H), 6. 83 (d,J= 8. 1Hz, 2H,Ar-H), 4. 49 (s, 2H,CH2) ,2. 21(s, 3H,CH3).
[0038] 按照實施例1的方法，選擇合適的原料和試劑，分別制得2b至2q的化合物。應(yīng)該 理解的是，精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)實施例的需要選擇出合適的原料和試劑。
[0039] 實施例2 :4_氟苯氧基丙酮2b的合成
[0040]淡黃色油狀物，收率：99. 1 %。蟲NMR(400MHz,CDC13)S6. 98(ddd,J= 9. 6, 4. 1, 2. 0Hz, 2H,Ar-H), 6. 89 - 6. 75 (m, 2H,Ar-H), 4. 51 (s, 2H,CH2), 2. 26 (s, 3H,CH3).
[0041] 實施例3 :3_氟苯氧基丙酮2c的合成
[0042]淡黃色油狀物，收率：98. 7 %。4NMR(400MHz,CDC13)S7. 26(td,J= 8. 2, 4. 4Hz, 1H,Ar-H), 6. 76 - 6. 60 (m, 3H,Ar-H), 4. 55 (s, 2H,CH2), 2. 29 (s, 3H,CH3).
[0043] 實施例4 :4_氯苯氧基丙酮2d的合成
[0044]淡黃色油狀物，收率：99. 3 %。4NMR(400MHz,CDC13)S7. 25(d,J= 9. 0Hz, 2H,Ar-H), 6. 87 - 6. 82 (m, 2H,Ar-H), 4. 50 (s, 2H,CH2), 2. 25 (s, 3H,CH3).
[0045] 實施例5 :3_氯苯氧基丙酮2e的合成
[0046]淡黃色油狀物，收率：97. 6 %。4NMR(400MHz,CDC13)S7. 24(t,J= 8. 2Hz, 1H,Ar-H), 7. 01 (d,J= 8. 1Hz, 1H,Ar-H), 6. 91 (t,J= 5. 7Hz, 1H,Ar-H), 6. 80 (dd,J= 8. 3, 2. 3Hz, 1H,Ar-H), 4. 56 (s, 2H,CH2), 2. 30 (s, 3H,CH3).
[0047] 實施例6 :2_氯苯氧基丙酮2f的合成
[0048]淡黃色油狀物，收率：99. 3 %。4NMR(400MHz,CDC13)S7. 40(d,J= 7. 7Hz, 1H,Ar-H), 7. 21 (t,J= 7. 9Hz, 1H,Ar-H), 6. 95 (t,J= 7. 7Hz, 1H,Ar-H), 6. 79 (d,J= 8. 2Hz, 1H,Ar-H), 4. 55 (s, 2H,CH2), 2. 35 (s, 3H,CH2).
[0049] 實施例7 :4_溴苯氧基丙酮2g的合成
[0050] 淡黃色液體，收率：98. 0 %。4NMR(300MHz,CDC13)S7. 35(t,J= 18. 8Hz, 2H,Ar-H), 6. 81 (dd,J= 28. 4, 8. 7Hz, 2H,Ar-H), 4. 51 (s, 2H,CH2), 2. 32 (d,J= 34. 2Hz, 3H,CH3).
[0051] 實施例8 :4_甲基苯氧基丙酮2h的合成
[0052] 淡黃色油狀物，收率：98. 8 %。4NMR(400MHz,CDC13)S7. 06(dd,J= 27. 9, 7. 1Hz, 2H,Ar-H), 6. 76 (dd,J= 16. 3, 7. 8Hz, 2H,Ar-H), 4. 51 (s, 2H,CH2), 2. 29 (d,J= 4. 3Hz, 3H,Ar-CH3), 2. 27 (s, 3H,CH3).
[0053] 實施例9 :4-甲氧基苯氧基丙酮2i的合成
[0054] 淡黃色油狀物，收率：99. 0%。蟲NMR(300MHz,CDC13)S6. 89-6. 82 (m, 4H,Ar-H),4 .51 (s, 2H,CH2), 3. 79 (s, 3H, 0CH3), 2. 29 (s, 3H,CH3).
[0055] 實施例10 :2-甲氧基苯氧基丙酮2j的合成
[0056] 淡黃色油狀物，收率：94. 6 %。4NMR(400MHz,CDC13) 8 6. 92 (m, 3H,Ar-H), 6. 77 (dd,J= 8. 0,L1Hz, 1H,Ar-H), 4. 58 (s, 2H,CH2), 3. 88 (d,J= 1. 1Hz, 3H, 0CH3), 2. 28 (d,J= 5. 5Hz, 3H,CH3).
[0057] 實施例11 :4_叔丁基苯氧基丙酮2k的合成
[0058] 淡黃色油狀物，收率：95. 8 %。4NMR(400MHz,CDC13)S7. 30(t,J= 13. 4Hz, 2H,Ar-H), 6. 86 (dd,J= 33. 7, 6. 7Hz, 2H,Ar-H), 4. 55 (s, 2H,CH2), 2. 28 (s, 3H,CH3), 1. 31(s, 9H,Ar-p-C(CH3) 3).
[0059]實施例12 :4_三氟甲基苯氧基丙酮21的合成
[0060] 淡黃色油狀物，收率：95. 8 %。4NMR(400MHz,CDC13)S7. 57(d,J= 8. 6Hz, 2H,Ar-H), 6. 99 (d,J= 25. 0Hz, 2H,Ar-H), 4. 60 (s, 2H,CH2), 2. 29 (s, 3H,CH3).
[0061]實施例13 :3-三氟甲基苯氧基丙酮2m的合成
[0062] 淡黃色油狀物，收率：96. 7 %。4NMR(400MHz,CDC13)S7. 43(t,J= 8. 0Hz, 1H,Ar-H), 7. 28 (d,J= 7. 7Hz, 1H,Ar-H), 7. 15 (s, 1H,Ar-H), 7. 07 (d,J= 8. 1Hz, 1H,A r-H), 4. 61 (s, 2H,CH2), 2. 31 (s, 3H,CH3).
[0063]實施例14 :2_三氟甲基苯氧基丙酮2n的合成
[0064] 淡黃色油狀物，收率：98. 1 %。4NMR(400MHz,CDC13)S7. 62(d,J= 7. 7Hz, 1H,Ar-H), 7. 50 (t,J= 7. 9Hz, 1H,Ar-H), 7. 08 (t,J= 7. 6Hz, 1H,Ar-H), 6. 86 (d,J= 8. 4Hz, 1H,Ar-H), 4. 55 (s, 2H,CH2), 2. 36 (