A-2類似的反應(yīng)，只是將最后一步反應(yīng)原料替換為3-嗎啉苯硼 酸，得到目標化合物，產(chǎn)率70%。
[0340]:HNMR(400MHz,DMSO)811. 47 (s, 1H),8. 13 (t, 1H),7. 36 (s, 1H),7. 30(t ,J= 8.0Hz, 1H), 7. 20(s, 1H), 7. 09(s, 1H), 7. 02(d,J= 8. 0Hz, 1H), 6. 94 (d,J= 8. 0Hz, 1H), 4. 32(d,J= 4. 0Hz, 2H), 3. 83 (d,J= 12. 0Hz, 2H), 3. 76 (s, 4H), 3. 25 (t,J= 12. 0Hz, 2H), 3. 17 (m, 4H), 3. 12 - 3. 05 (m, 1H), 3. 02 (m, 1H), 2. 75 (s, 2H), 2. 38 (s, 2H), 2. 24 ( s, 3H), 2. 10 (s, 3H), 1. 64 (m, 6H), 1. 59 - 1. 43 (m, 2H)，0? 83 (t,J= 6. 8Hz, 3H)。ESI-MSm/z 599. 0(M+H)+〇
[0341] 實施例25 5_(乙基（四氫-2H-呋喃-4-基）氨基）-4_甲基-N_((l-甲 基-3-氧-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氫異喹啉-4-基）甲基）-4'-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）聯(lián) 苯-3-甲酰胺
[0342]
[0343] 經(jīng)過與合成化合物A-2類似的反應(yīng)，只是將最后一步反應(yīng)原料替換為4'_(4_甲基 哌嗪-1-基）甲基-苯硼酸，得到目標化合物，產(chǎn)率72%。
[0344] :HNMR(40 0MHz,DMSO) 8ll.49(s,lH),8.15(s,lH),7.56(d,J= 8. 0Hz, 2H), 7. 48 - 7. 28 (m, 3H), 7. 22 (s, 1H), 4. 32 (s, 2H), 3. 83 (d,J= 8. 4Hz, 2H), 3. 47 (s, 2H), 3. 27 (m, 6H), 3. 09 (m, 3H), 2. 75 (s, 2H), 2. 37 (s, 6H), 2. 25 (s, 3H), 2. 17 (s, 3H), 2. 10 (s, 3 H)，1. 65 (m, 6H)，1. 53 (m, 2H)，0? 83 (s, 3H)。ESI-MSm/z626. 2 (M+H)+。
[0345] 實施例26 3_(乙基（四氫-2H-呋喃-4-基）氨基）-2_甲基-5_(1-甲基-1H-吡 唑-4-基）-N-((l-甲基-3-氧-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氫異喹啉-4-基）甲基）甲酰胺
[0346]
[0347] 經(jīng)過與合成化合物A-2類似的反應(yīng)，只是將最后一步反應(yīng)原料替換為吡唑硼酸， 得到目標化合物，產(chǎn)率60%。
[0348] :HNMR(400MHz,CDC13) 8 12.53(s,lH),7.65(s,lH),7.51(s, 1H),7 .36 (s, 1H),7. 20 (s, 1H),7. 17 (s, 1H),4. 58 (d,J= 5. 2Hz, 2H),3. 94 (d,J= 10. 4Hz, 2H),3. 86 (s, 3H),3. 31 (t,J= 10. 0Hz, 2H),3. 07 (d,J= 6. 8Hz, 2H),2. 95 (m, 3H), 2.38(s，2H)，2.32(s，3H)，2.10(s，3H)，1.73(m，4H)，0.87(t，J= 6.8Hz，3H)。ESI-MSm/z 518.l(M+H)+〇
[0349] 實施例27 3-(乙基（四氫-2H-呋喃-4-基）氨基）-5- (6-氟吡啶-3-基）-2-甲 基-N-((l-甲基-3-氧-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氫異喹啉-4-基）甲基）甲酰胺
[0350]
[0351] 經(jīng)過與合成化合物A-2類似的反應(yīng)，只是將最后一步反應(yīng)原料替換為2-氟吡 啶-5-硼酸，得到目標化合物，產(chǎn)率85 %。
[0352] 4MMR(400MHz，DMSO)S11. 51 (s，1H)，8. 53(s，1H)，8. 27(t，J= 7. 2Hz，1H)，8 .18 (s, 1H),7. 48 (s, 1H),7. 28 (s, 1H),7. 26 (s, 1H),4. 32 (d,J= 4. 0Hz, 2H),3. 83 (d,J= 10. 5Hz, 2H),3. 25 (t,J= 11. 2Hz, 2H),3. 10 (d,J= 6. 4Hz, 2H),3. 03 (m, 1H),2. 75 (s, 2H), 2. 37 (s, 2H)，2. 21 (s, 3H)，2. 10 (s, 3H), 1. 64 (s, 6H), 1. 52 (m, 2H)，0? 82 (t,J= 6. 4Hz, 3H)。 ESI-MSm/z533. 0(M+H)+〇
[0353] 實施例28 3-(乙基（四氫-2H-呋喃-4-基）氨基）-5- (6-氯吡啶-3-基）-2-甲 基-N-((l-甲基-3-氧-235678-六氫異喹啉-4-基）甲基）甲酰胺
[0354]
[0355] 經(jīng)過與合成化合物A-2類似的反應(yīng)，只是將最后一步反應(yīng)原料替換為2-氯吡 啶-5-硼酸，得到目標化合物，產(chǎn)率72 %。
[0356] :HNMR(400MHz,DMSO) 8 11. 48 (s, 1H), 8. 71 (d,J= 2. 4Hz, 1H) ,8.34- 7. 91 (m, 2H),7. 58 (d,J= 8. 4Hz, 1H),7. 50 (s, 1H),7. 30 (s, 1H),4. 32 (d,J= 4. 8Hz, 2H), 3. 83 (d,J= 9. 6Hz, 2H), 3. 25 (t,J= 11. 2Hz, 2H), 3. 15 - 3. 06 (m, 2H), 3 .03 (m, 1H),2. 75 (s, 2H),2. 38 (s, 2H),2. 27 (s, 3H),2. 10 (s, 3H),1. 66 (m, 6H),1. 57 -1. 44 (m, 2H)，0? 82 (t,J= 6. 8Hz, 3H)。ESI-MSm/z549. 2 (M+H)+。
[0357] 實施例29 3-(乙基（四氫-2H-呋喃-4-基）氨基）-5- (6-氯吡啶-3-基）-2-甲 基-N-((l-甲基-3-氧-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氫異喹啉-4-基）甲基）甲酰胺
[0358]
[0359] 經(jīng)過與合成化合物A-2類似的反應(yīng)，只是將最后一步反應(yīng)原料替換為2' -(4-甲基 哌嗪-1-基）-5-苯硼酸，得到目標化合物，產(chǎn)率82 %。
[0360] 4Mffi(400MHz，DMSO)S11. 48(s，1H)，8. 39(d，J= 2. 4Hz，1H)，8. 12(t，J= 4. 8Hz, 1H), 7. 75 (m, 1H), 7. 36 (s, 1H), 7. 17 (s, 1H), 6. 89 (d,J= 8. 8Hz, 1H), 4. 31 (d,J= 4. 8Hz, 2H), 3. 83 (d,J= 10. 2Hz, 2H), 3. 52 (s, 4H), 3. 25 (t,J= 11. 2Hz, 2H), 3. 08 (m, 2H), 3. 00 (m, 1H), 2. 71 (s, 2H), 2. 41 (m, 8H), 2. 23 (s, 3H), 2. 11 (s, 3H), 1. 64 (s, 7H), 1. 51 (m, 2H), 0. 82 (t,J= 6. 8Hz, 3H)。ESI-MSm/z613. 2 (M+H)+。
[0361] 實施例30N-((l, 7-二甲基-3-氧-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氫異喹啉-4-基）甲 基）-5-(乙基（四氫-2H-呋喃-4-基）氨基）-4-甲基-4'-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基） 聯(lián)苯-3-甲酰胺
[0362]
[0363] 經(jīng)過與合成化合物A-5類似的反應(yīng)，只是將最后一步反應(yīng)原料替換為4'_(4_甲基 哌嗪-1-基）甲基-苯硼酸，得到目標化合物，產(chǎn)率70 %。
[0364] 4 匪R(400MHz，CDC13)S12. 94(s，1H)，7. 44(m，3H)，7. 32(m，3H)，7. 28(s，1 H), 4. 65 (m, 1H), 4. 52 (m, 1H), 3. 95 (d,J= 11. 2Hz, 2H), 3. 33 (t,J= 10. 2Hz, 2H), 3. 2 0(m, 1H), 3. 11 (m, 2H), 3. 05 - 2. 92 (m, 1H), 2. 86 - 2. 71 (m, 2H), 2. 58 (s, 6H), 2. 35 (d,J =8. 8Hz, 6H) , 2. 04 (s, 3H) , 1.95 - 1. 8 5 (m, 2H) , 1. 79 - 1. 61 (m, 6H) , 1.37-1. 17 (m, 2H)，1. 07 (d,J= 6. 4Hz, 3H)，0? 90 (t,J= 6. 8Hz, 3H)。ESI-MSm/z640. 2 (M+H)+。
[0365] 實施例31N-((l，7-二甲基-3-氧-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氫異喹啉-4-基）甲 基）-3-(乙基（四氫-2H-呋喃-4-基）氨基）-2-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基）吡 啶-3-基）苯酰胺
[0366]
[0367] 經(jīng)過與合成化合物A-5類似的反應(yīng)，只是將最后一步反應(yīng)原料替換為2' _(4_甲基 哌嗪-1-基）-5-苯硼酸，得到目標化合物，產(chǎn)率82 %。
[0368] 4MIR(400MHz，DMSO)S11.54 (s，1H)，8.39 (s，1H)，8. 15 (s，1H)，7.80 (d，J= 8. 6Hz, 1H), 7. 36 (s, 1H), 7. 17 (s, 1H), 6. 89 (d,J= 8. 6Hz, 1H), 4. 31 (s, 2H), 3. 83 (d,J= 9. 6Hz, 2H), 3. 51 (s, 4H), 3. 25 (t,J= 11. 2Hz, 2H), 3. 08 (m, 2H), 3. 03 - 2. 85 (m, 2H), 2. 59(m ,2H), 2. 40 (s, 4H), 2. 22 (s, 3H), 2. 21 (s, 3H), 2. 11 (s, 3H), 1. 98 - 1. 84 (m, 1H), 1. 79 (m, 1H), 1. 66 (m, 3H) ,1-51 (m, 2H) ,1-21 (m, 3H), 1. 03 (m, 3H), 0. 82 (s, 3H) 〇ESI-MSm/z627. 2 (M+H) +〇
[0369] 實施例32 5-(環(huán)戊基（乙基）氨基）4-((1，7-二甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六 氫異喹啉-4-基）甲基）-4-甲基-4' -((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）聯(lián)苯-3-甲酰胺
[0370]
[0371] 經(jīng)過與合成化合物A-5類似的反應(yīng)，只是將反應(yīng)原料替換為環(huán)戊酮和4' _(4_甲基 哌嗪-1-基）甲基-苯硼酸，得到目標化合物，產(chǎn)率74%。
[0372]4NMR(400MHz，DMSO)S11. 47 (s，1H)，8. 17 (s，1H)，7. 55 (s，2H)，7. 38 (m，3H)，7. 2 1 (s, 1H), 4. 31 (s, 2H), 3. 56 (s, 2H), 3. 46 (s, 2H), 3. 17 (s, 1H), 3. 01 (s, 2H), 2. 93 (s, 1H), 2. 62 (s, 2H), 2. 51 (s, 4H), 2. 31 (s, 2H), 2. 25 (s, 3H), 2. 14 (s, 3H), 2. 10 (s, 3H), 1. 88 (m, 2H), 1. 69 (s, 2H)，1. 60 (s, 2H)，1. 49 (s, 2H), 1. 37 (s, 2H)，1. 23 (s, 2H)，1. 01 (s, 3H)，0? 82 (s, 3H)。 ESI-MSm/z624. 2 (M+H)+〇
[0373] 實施例33 3_(環(huán)戊基（乙基）氨基）-N_((l, 7_二甲基-3_氧-2, 3, 5, 6, 7, 8_六 氫異喹啉-4-基）甲基）-2-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基）哌嗪-3-基）苯酰胺
[0374]
[0375] 經(jīng)過與合成化合物A-5類似的反應(yīng)，只是將反應(yīng)原料替換為環(huán)戊酮和2' _(4_甲基 哌嗪-1-基）-5-苯硼酸，得到目標化合物，產(chǎn)率79 %。
[0376]:HNMR(400MHz,DMS0) 8 11.45(s,lH),8.39(s, 1H),8. 14(s ,1H) , 7. 80 (d,J= 8. 0Hz, 1H) , 7. 37 (s, 1H) , 7. 15 (s, 1H) , 6. 90 (d,J= 8. 8Hz, 1H), 4. 3 (s, 2H), 3. 51 (s, 4H), 3. 05 - 2. 95 (m, 2H), 2. 92 (m, 2H), 2. 62 (m, 2H), 2. 40(s ,4H), 2. 22 (d,J= 3. 6Hz, 6H), 2. 10 (s, 3H),L96 - 1. 84 (m, 1H), 1. 79 (m, 1H), 1. 69 (m, 4H), 1. 49 (s, 2H)，1. 36 (s, 2H)，1. 21 (m, 2H)，1. 01 (d,J= 6. 4Hz, 3H)，0? 81 (t,J= 6. 8Hz, 3H)。 ESI-MSm/z611. 2 (M+H)+〇
[0377] 實施例34 5-(環(huán)己基（乙基）氨基）4-((1，7-二甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六 氫異喹啉-4-基）甲基）-4-甲基-4' -((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）聯(lián)苯-3-甲酰胺
[0378]
[0379] 經(jīng)過與合成化合物A-5類似的反應(yīng)，只是將反應(yīng)原料替換為環(huán)己酮和4' _(4_甲基 哌嗪-1-基）甲基-苯硼酸，得到目標化合物，產(chǎn)率78 %。
[0380] 4NMR(400MHz，DMSO)S11. 44 (s，1H)，8. 18 (s，1H)，7. 55 (d，J= 7. 2Hz，2H)，7. 3 5 (m, 3H), 7. 16 (s, 1H), 4. 31 (s, 2H), 3. 46 (s, 2H), 3. 10 (m, 2H), 2. 95 (m, 1H), 2. 79 - 2. 60 (m, 2H), 2. 33 (s, 6H), 2. 22 (s, 3H), 2. 12 (s, 3H), 2.ll(s, 3H), 1. 99 - 1. 84 (m, 1H), 1. 76 (m, 2H), 1. 68 (m, 2H)，1. 54 (s, 1H)，1. 36 (m, 2H), 1. 19 (m, 3H), 1. 10 (m, 4H), 1. 01 (m, 3H)，0? 83 (s, 3H)。 ESI-MSm/z638. 2(M+H)+〇
[0381] 實施例35 3_(環(huán)己基（乙基）氛基）-N_((l, 7_二甲基_3_氧-2, 3, 5, 6, 7, 8_六 氫異喹啉-4-基）甲基）-2-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基）哌嗪-3-基）苯酰胺
[0382]
[0383] 經(jīng)過與合成化合物A-5類似的反應(yīng)，只是將反應(yīng)原料替換為環(huán)己酮和2' _(4_甲基 哌嗪-1-基）-5-苯硼酸，得到目標化合物，產(chǎn)率72 %。
[0384] 4MIR(400MHz，DMSO)S11.38 (s，1H)，8.37 (s，1H)，8. 14 (s，1H)，7.84 (d，J= 8. 0Hz, 1H), 7. 29 (s, 1H), 7. 12 (s, 1H), 6. 89 (d,J= 8. 9Hz, 1H), 4. 30 (s, 2H), 3. 51 (s, 4H ),3. 10 (d,J= 6. 8Hz, 2H), 2. 99 - 2. 86 (m, 1H), 2. 67 (m, 2H), 2. 40 (s, 4H), 2. 21 (d,J= 4. 4Hz, 6H), 2. 10 (s, 3H),L95 - 1. 84 (m, 1H), 1. 76 (m, 6H), 1. 54 (s, 1H),L36 (m, 2H),L28 -1. 06 (m, 5H)，1. 01 (d,J= 6. 4Hz, 3H)，0? 82 (t,J= 6. 8Hz, 3H)。ESI-MSm/z625. 2 (M+H)+。
[0385] 實施例36 4-甲基-N-((1-甲基-3-氧-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氫異喹啉-4-基）甲 基）-4' -(嗎啉甲基）-5-(四氫-2H-呋喃-4-氨基）聯(lián)苯-3-甲酰胺
[0386]
[0387] 以四氫吡喃酮為原料，經(jīng)過與合成化合物A-1類似的反應(yīng)，得到目標化合物，產(chǎn)率 67%〇
[0388] 4NMR(400MHz，DMSO)S11. 48 (s，1H)，8. 17 (s，1H)，7. 58 (d，J=6. 8Hz，2H)，7. 38( m, 3H), 7. 22 (s, 1H), 5. 77 (s, 1H), 4. 32 (s, 2H), 3. 83 (d,J= 9. 6Hz, 2H), 3. 58 (s, 4H), 3. 49(s ,2H), 3. 25 (t,J= 10. 9Hz, 2H), 3. 08 (m, 2H), 3. 02 (m, 1H), 2. 37 (s, 6H), 2. 25 (s, 3H), 1. 65(s ，6H)，1. 53 (m, 2H)，0? 84 (s, 3H)。ESI-MSm/z585. 2 (M+H)+。
[0389] 實施例37 4-甲基-5_(甲基（四氫-2H-呋喃-4-基）氨基）-N_((l-甲 基-3-氧-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氫異喹啉-4-基）甲基）-4' -(嗎啉甲基）聯(lián)苯-3-甲酰胺
[0390]
[0391] 以碘甲烷為原料，經(jīng)過與合成化合物A-1類似的反應(yīng)，得到目標化合物，產(chǎn)率 71%。
[0392] 4NMR(400MHz，DMSO)S11. 50(s，1H)，8. 17(s，1H)，7. 58(d，J= 6. 8Hz，2H)，7. 38 ( m, 3H),7. 22(s,1H),4. 32(s,2H),3. 83(d,J=9. 6Hz, 2H),3. 58(s,4H), 3. 49(s, 2H), 3. 25(t ,J=10. 9Hz, 2H), 3. 08 (m, 2H), 3. 02 (m, 1H), 2. 37(s,6H), 2. 25(s,3H), 2. 10(s, 3H), 1. 65(s ，6H)，1. 53 (m, 2H)，0? 84(s,3H)。ESI-MSm/z599. 2 (M+H)+。
[0393] 實施例38 1-環(huán)戊基-N- ((1-甲基-3-氧-3, 5, 6, 7-四氫-2H-環(huán)戊[c]吡 啶-4-基）甲基）-6-(4-(嗎啉甲基）苯）-lH-吲唑-4-甲酰胺（化合物E-1)的制備
[0394]
[0397]將2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯（1. 5g，6.lmmol)溶于15ml氯仿中，加入醋 酸鉀（0. 63g，6. 4mmol)和醋酸酐（1. 26g，12. 3mmol)，室溫攪拌12小時。然后加入亞硝酸叔 丁酯（2. 53g，24. 6mmol)和 18-冠-6 (0. 57g，2. 15mmol)，65°C下攪拌 3 小時。反應(yīng)完成后，冷 卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷，分液，硫酸鈉干燥，萃取，濃縮得到產(chǎn)物。
[0398]步驟2
[0399]
[0400] 將上步產(chǎn)物（1. 8g，6.lmmol)溶于甲醇中，加入35mL6N鹽酸，60°C攪拌8小時。反 應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)液，加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至中性，析出的固體抽濾，并用乙醚 洗滌，得到產(chǎn)物。
[0401]步驟 3
[0402]
[0403] 將上步產(chǎn)物（lg，4mmol)加入到乙腈（20mL)中，隨后加入碳酸銫（1. 9g，6mmol)和 溴代環(huán)戊烷（1. 2g，7. 8mmol)。反應(yīng)體系90°C攪拌3小時。當反應(yīng)完成后，減壓濃縮反應(yīng)液， 加入水和乙酸乙酯，分液，有機層減壓濃縮干燥后，采用流動相為正己烷：乙酸乙酯的柱層 析提純得到產(chǎn)物。
[0404]步驟 4
[0405]
[0406] 飽和氫氧化鈉（0. 68g，17. 2mmol)水溶液加入到上步產(chǎn)物（3. 7g，11. 45mmol)的乙 醇溶液中，60°C攪拌1小時。當反應(yīng)完成后，減壓濃縮反應(yīng)液，加入IN鹽酸調(diào)節(jié)pH至沒有 新固體析出，將析出物抽濾干燥，得到產(chǎn)物。
[0407]步驟 5
[0408]
[0409] 在二甲亞砜溶液中，將上步產(chǎn)物（309mg，lmmol)與適量的4-氨甲基-1-甲 基-6, 7-二氫-2H-環(huán)戊酮[c]吡啶-3 (5H)-酮鹽酸鹽混合，隨后加入HOAT(272mg，2mmol) 和EDCI(382mg，2mmol)，室溫攪拌過夜，加水，抽濾得濾餅，采用流動相為二氯甲烷：甲醇= 40 : 1的柱層析條件提純得到產(chǎn)物。
[0410]步驟 6
[0411]將上步產(chǎn)物（469mg，1.Ommol)，4-(4_嗎啉甲基）苯硼酸頻哪酯（330mg，1.lmmol)， [1，1'-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物（40mg，0.05mmol)加入到圓底燒 瓶中，隨后加入5ml二氧六環(huán)和lml3. 6N的碳酸鈉水溶液，氮氣置換三次，100°C加熱4小 時，加水，乙酸乙酯萃取，有機層合并后采用流動相為二氯甲烷：甲醇=40 : 1的柱層析條 件提純得到產(chǎn)物。
[0412] 4NMR(400MHz，DMSO)S11. 33 (s，1H)，8. 76 (s，1H)，8. 38 (s，1H)，8. 11 (s，1H)，7. 87 (s, 1H), 7. 82 (d,J= 7. 6Hz, 2H), 7. 44 (d,J= 8. 0Hz, 2H), 5. 35 (m, 1H), 4. 35 (m, 2H), 3. 59 (s, 4H), 3. 52 (s, 2H), 2. 87 (m, 2H), 2. 38 (s, 4H), 2. 10 (s, 5H), 2. 04 (m, 2H), 1. 89 (m, 2H),L71 (m, 2 H),1. 63 (m, 4H),1. 23 (s, 2H)。MS-ESI(m/s) : 566. 3 (M+l)。
[0413] 實施例39 1-環(huán)戊基-N-((1-甲基-3-氧-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氫異喹啉-4-基）甲 基）-6-(4-(嗎啉甲基）苯）-lH-吲唑-4-甲酰胺（化合物E-2)的制備
[0414]
[0415] 以環(huán)己酮為原料，經(jīng)過與合成化合物E-1類似的反應(yīng)，得到目標化合物，產(chǎn)率 57%。
[0416]:HNMR(400MHz,DMSO)811. 35 (s, 1H), 8. 62 (s, 1H),8. 37 (s, 1H),8. 10 (s, 1H),7. 85 (s, 1H), 7. 81 (d,J= 7. 6Hz, 2H), 7. 44 (d,J = 7. 6Hz, 2H), 5. 35 (m, 1H), 4. 42 (m, 2H), 3. 59 (s, 4H), 3. 52 (s, 2H), 2. 74 (s, 2H), 2. 38 (s, 6H), 2. 12 (s, 5H), 2. 02 (m, 2H), 1. 89 (m, 2H),L71 (m, 2H), 1. 63(m, 4H), 1. 23(s, 2H)。MS(ESI)m/z:580. 2。
[0417] 實施例40 1-環(huán)戊基-N-( (1,7-二甲基-3-氧-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氫異喹啉-4-基） 甲基）-6-(4-(嗎啉甲基）苯）-lH-吲唑-4-甲酰胺（化合物E-3)的制備
[0418]
[0419] 以4-甲基環(huán)己酮為原料，經(jīng)過與合成化合物E-1類似的反應(yīng)，得到目標化合物，產(chǎn) 率 61%〇
[0420]:HNMR(400MHz,DMSO) 8 11. 35 (s, 1H), 8. 62 (s, 1H), 8. 37 (s, 1H), 8. 10 (s, 1H), 7. 85 (s, 1H),7. 81 (d,J= 7. 6Hz, 2H),7. 44 (d,J = 7. 6Hz, 2H),5. 35 (m, 1H), 4. 42 (m, 2H), 3. 59 (s, 4H)，3. 52 (s, 2H)，2. 74 (s, 2H), 2. 38 (s, 6H)，2. 12 (s, 5H), 2. 02 (m, 2H), 1. 89 (m, 2H), 1. 71 (m, 2H), 1. 63(m, 3H), 1. 23(s, 2H), 0? 98(s, 3H)。MS(ESI)m/z:594. 2。
[0421] 實施例411-異丙基-3-甲基4-((1-甲基-3-氧-3,5,6,7-四氫-211-環(huán)戊[(3] 吡啶-4-基）甲基）-6_ (4-(嗎啉甲基）苯）-lH-吲哚-4-甲酰胺（化合物G-1)的制備
[0422]
[0425] 往6-溴-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯（1.0g，3.94mmol)固體在N，N-二甲基 甲酰胺（25mL)中的冷卻的0°C)溶液中加入氫化鈉（0. 173g，4. 33mmol)。攪拌反應(yīng)15分 鐘，此時加入溴代環(huán)戊烷（0. 554mL，5. 90_〇1)。然后將反應(yīng)加溫至室溫并維持過夜。將反 應(yīng)容器放回至冰浴中并攪拌15分鐘。移除冰浴并將反應(yīng)攪拌1小時。在真空中除去約一 半的反應(yīng)容積并傾倒至飽和氯化銨溶液（200mL)中。用乙醚（2x)萃取并用鹽水清洗合并 的有機物，干燥（MgS04)并濃縮。采用流動相為二氯甲烷：甲醇=40 : 1的柱層析條件提 純得到產(chǎn)物。
[0426]步驟 2
[0427]
[0428] 飽和氫氧化鈉（0. 68g，17. 2mmol)水溶液加入到上步產(chǎn)物（3. 23g，11. 45mmol)的 乙醇溶液中，60°C攪拌1小時。當反應(yīng)完成后，減壓濃縮反應(yīng)液，加入IN鹽酸調(diào)節(jié)pH至沒 有新固體析出，將析出物抽濾干燥，得到產(chǎn)物。
[0429]步驟 3
[0430]
[0431] 在二甲亞砜溶液中，將上步產(chǎn)物（309mg，lmmol)與適量的4-氨甲基-1-甲 基-6, 7-二氫-2H-環(huán)戊酮[c]吡啶-3 (5H)-酮鹽酸鹽混合，隨后加入HOAT(272mg，2mmol) 和EDCI(382mg，2mmol)，室溫攪拌過夜，加水，抽濾得濾餅，通過柱層析得到產(chǎn)品。
[0432]步驟 4
[0433]將上步產(chǎn)物（455mg，1.Ommol)，4-(4_嗎啉甲基）苯硼酸頻哪酯（330mg，1.lmmol)， [1，1'-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物（40mg，0.05mmol)加入到圓底燒 瓶中，隨后加入5ml二氧六環(huán)和lmL3. 6N的碳酸鈉水溶液，氮氣置換三次，100°C加熱4小 時，加水，乙酸乙酯萃取，有機層合并后采用流動相