一種巨大戟醇及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于分離純化技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種巨大戟醇及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]Picato凝膠是目前第一個也是唯一一個可用于治療日光性角化病(AK)的制劑，對皮膚癌的早期發(fā)現(xiàn)和治療有一定的作用，該制劑市場前景廣闊。Picato凝膠的主要成分為巨大戟醇甲基丁烯酸酯，其主要獲取途徑是由來源于植物續(xù)隨子種子中的巨大戟醇和當(dāng)歸酸苷合成而來。巨大戟醇的制備目前已有相關(guān)文獻進行報道，但制備規(guī)模都停留在實驗室階段，工業(yè)化制備成本較高。
[0003]例如，CN 103694096 A公開了一種巨大戟醇單體的分離純化方法，該發(fā)明是以大戟科大戟屬傳統(tǒng)中藥千金子為原料，通過乙醇溶液提取、乙酸乙酯萃取、硅膠柱層析、甲醇溶解過濾、高效制備液相色譜分離、產(chǎn)品回收得到巨大戟醇單體。該發(fā)明雖然能夠?qū)崿F(xiàn)巨大戟醇單體的分離純化，但是利用該分離方法，20kg的原料只能獲得0.33克左右的巨大戟醇單體產(chǎn)品，產(chǎn)率較低，而且在分離純化過程中必須應(yīng)用高效制備液相色譜進行分離，儀器比較貴重，成本較高，對操作人員的操作技術(shù)具有一定要求，高效制備液相色譜的進樣量較小，不適合大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。
[0004]CN 103974926 A公開了一種分離巨大戟醇的方法，該方法將水解巨大戟醇酯和從所述混合物中提取/分離巨大戟醇的階段合并于單一步驟中，所述方法包括以下步驟:a)將植物原料在甲醇鈉的甲醇溶液中進行機械攪拌；b)用冰醋酸或高氯酸溶液中和前面的反應(yīng)；c)過濾或抽濾前面的溶液；d)用甲醇洗滌劑前一階段得到的沉淀物；e)利用真空技術(shù)濃縮所述沉淀物；f)用石油醚從沉淀物中提取含有巨大戟醇酯的級分；g)利用酸化的水和THF處理，從前面階段f)得到的級分中包含的剩余化合物中分離巨大戟醇；h)任選地純化分得的巨大戟醇。該發(fā)明雖然能夠?qū)崿F(xiàn)巨大戟醇的分離，但是其步驟較復(fù)雜，步驟a水解效率低下，需使用大量強堿溶液并且在分離過程中用到大量THF這種高揮發(fā)性的有毒溶劑，易對人體造成損害，對環(huán)境造成污染，不適合于工業(yè)生產(chǎn)，不符合綠色環(huán)保的要求，并且在利用重力硅膠柱色譜進行產(chǎn)品的純化過程中需要用梯度石油醚-乙酸乙酯進行洗脫，溶劑無法回收再用，成本較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，并且產(chǎn)品純度要達到99 %以上，要經(jīng)過多次硅膠柱分離，多次梯度洗脫才能實現(xiàn)。
[0005]因此，在本領(lǐng)域中，需要開發(fā)一種可應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)的巨大戟醇的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種巨大戟醇及其制備方法。該方法可用于工業(yè)化生產(chǎn)，制備方法簡單，產(chǎn)率高，產(chǎn)品純度高。
[0007]為達到此發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0008]本發(fā)明提供了一種巨大戟醇的制備方法，所述方法以續(xù)隨子種子為原料，經(jīng)提取、萃取、水解反應(yīng)以及硅膠柱層析制備得到巨大戟醇。
[0009]本發(fā)明先提取出含有巨大戟醇及巨大戟醇酯的成分，而后對提取液進行萃取，去除掉提取液中能夠溶于石油醚的雜質(zhì)成分，而后利用水解反應(yīng)使巨大戟醇酯水解轉(zhuǎn)化成巨大戟醇，這一方面能夠避免提取液中存在的與巨大戟醇酯結(jié)構(gòu)類似的成分進行水解而生成比較難與巨大戟醇分離的成分，加重后續(xù)分離的困難，其次將巨大戟醇酯轉(zhuǎn)化成巨大戟醇，提高了巨大戟醇的含量，經(jīng)過柱層析色譜的純化能夠制備得到純度較高的巨大戟醇產(chǎn)品。
[0010]本發(fā)明所述的巨大戟醇的制備方法包括以下步驟:
[0011](I)將續(xù)隨子種子粉碎，加入甲醇，冷浸提??；
[0012](2)向步驟⑴的提取液中加入石油醚進行萃取，取下層甲醇溶液，濃縮得濃縮物；
[0013](3)向步驟⑵得到的濃縮物中加入強堿溶液，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入弱酸進行中和，而后濃縮得到含有巨大戟醇的樣品；
[0014](4)將步驟(3)所得樣品溶于甲醇中，加入硅膠拌樣，進行第一次硅膠柱層析分離，收集富含巨大戟醇的流分，濃縮；
[0015](5)將步驟(3)濃縮后的樣品溶于甲醇，加入硅膠拌樣，進行第二次硅膠柱層析分離，收集富含巨大戟醇的流分，得到巨大戟醇。
[0016]本發(fā)明所述的巨大戟醇的制備方法中，步驟(I)所述甲醇的加入量按體積/質(zhì)量計為續(xù)隨子種子質(zhì)量的2?5倍，例如2倍、3倍、4倍或5倍。
[0017]優(yōu)選地，步驟⑴加入甲醇冷浸提取2?5次，例如冷浸提取2次、3次、4次或5次，每次6?12小時，例如每次6.5小時、7小時、7.5小時、8小時、8.5小時、9小時、10小時、11小時或12小時，合并提取液。
[0018]在本發(fā)明中，可以將步驟⑴得到的提取液濃縮，目的是去除一部分甲醇，回收甲醇進行重復(fù)利用，另外，通過濃縮減少提取液的體積，使得提取物濃度增加，以便在而后的萃取中使用較少的萃取溶劑來完成萃取。
[0019]本發(fā)明所述的巨大戟醇的制備方法中，步驟(2)所述石油醚與提取液的體積比為I ?5:1，例如 1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1 或 5:1。
[0020]優(yōu)選地，步驟(2)所述萃取的次數(shù)為2?5次，例如2次、3次、4次或5次。
[0021]優(yōu)選地，將步驟(2)所得下層甲醇溶液減壓濃縮得濃縮物。
[0022]本發(fā)明所述的巨大戟醇的制備方法中，步驟(3)所述強堿為氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉中的任意一種或至少兩種的組合，優(yōu)選氫氧化鋰；氫氧化鋰反應(yīng)選擇性好，使得產(chǎn)物雜質(zhì)含量低，巨大戟醇收率高。
[0023]優(yōu)選地，步驟(3)所述強堿溶液的濃度為0.1?0.5mol/L,例如0.lmol/L、0.15mol/L、0.2mol/L、0.25mol/L、0.3mol/L、0.35mol/L、0.4mol/L、0.45mol/L 或 0.5mol/L，優(yōu)選 0.2mol/Lo
[0024]優(yōu)選地，步驟(3)所述強堿溶液的加入量按體積/質(zhì)量計為濃縮物質(zhì)量的5?10倍，例如5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。
[0025]優(yōu)選地，步驟(3)所述反應(yīng)的時間為10?15小時，例如10小時、10.5小時、11小時、11.3小時、11.5小時、11.8小時、12小時、12.5小時、12.8小時、13小時、13.5小時、13.8小時、14小時、14.3小時、14.5小時、14.8小時或15小時，優(yōu)選12小時。
[0026]優(yōu)選地，步驟(3)所述弱酸為醋酸、檸檬酸或枸櫞酸中的任意一種或至少兩種的組合，優(yōu)選醋酸。
[0027]優(yōu)選地，步驟(3)所述弱酸與強堿的摩爾比彡1:1，例如5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1 或 5:1 等。
[0028]本發(fā)明所述的巨大戟醇的制備方法中，步驟(4)和步驟(5)所述用于拌樣的硅膠與樣品的質(zhì)量比為 0.5 ?1:1，例如 0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1 或 1:1。
[0029]本發(fā)明所述的巨大戟醇的制備方法中，步驟⑷和步驟(5)所述硅膠柱層析分離所用的流動相為二氯甲烷和甲醇的混合液，二氯甲烷與甲醇體積比為20?40:1，例如20:1、22:1、25:1、28:1、30:1、32:1、35:1、38:1 或 40:1，優(yōu)選 30:1。
[0030]優(yōu)選地，步驟(4)所述第一次硅膠柱層析分離所用樣品與層析硅膠的質(zhì)量比為1:3 ?10，例如 1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5 或 1:10，優(yōu)選 1:5。
[0031]優(yōu)選地，和步驟(5)所述第二次硅膠柱層析分離所用樣品與層析硅膠的質(zhì)量比為1: