一種吲哚骨架化合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種吲哚骨架化合物及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前全球糖尿病患者已超過1. 2億人，我國患者人群居世界第二，1994年就已達(dá) 2000萬。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)計，到2025年，全球成人糖尿病患者人數(shù)將增至3億，而中國糖 尿病患者人數(shù)將達(dá)到4000萬，未來50年內(nèi)糖尿病仍將是中國一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。
[0003] 1998年Hoist等首次系統(tǒng)地描述了口服DPP-4抑制劑用于2型糖尿病的治療策 略，并在動物研究中證實抑制DPP-4可增加血循環(huán)中活性GLP-I的濃度，增強外源性注射 給予的GLP-I的促胰島素分泌作用。2002年Ahren等完成了 DPP-4抑制劑用于2型糖尿 病治療的首個臨床試驗，93例輕度高血糖的2型糖尿病患者（HbA，7. 4% )分別服用NVP DPP728(諾華公司）150mg bidUOOmg tid或安慰劑治療4周。治療組與安慰劑組相比，F(xiàn)PG 和 PPG 分別下降 1.0 mmol/L和 I. 2mmol/L，HbAlc 降至 6. 9%。
[0004] 西格列?。⊿itagliptin)、維格列汀（Vildagliptin)、沙格列汀（Saxagliptin)、 阿格列汀（Alogliptin)以及利格列?。↙inagliptin)是目前研究最為深入并已批準(zhǔn)上市 的DPP-4抑制劑，用于2型糖尿病的治療。其中，西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和維格列汀 的結(jié)構(gòu)式如下式所示。但是現(xiàn)有藥物存在藥物代謝快、老年患者容易出現(xiàn)低血糖及其它不 良反應(yīng)等缺點。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種吲哚骨架化合物及其應(yīng)用，本發(fā)明提供的吲哚骨架化合 物以及它的藥物組合物可潛在地用于治療2型糖尿病。
[0007] 本發(fā)明提供的吲哚骨架化合物的結(jié)構(gòu)式如式I、式II或式III所示化合物，
[0008]
[0009] 式I、式II和式III中，R1表示H、F取代或未取代的碳原子數(shù)為1-10的直鏈、支鏈或 環(huán)狀烷基、取代或未取代的碳原子數(shù)為6-18的碳芳香環(huán)或含有雜原子的芳香環(huán)，所述碳芳 香環(huán)或含有雜原子的芳香環(huán)中的取代基為鹵素原子、硝基、羥基、氨基和氰基中至少一種；
[0010] R2表示苯環(huán)上的單取代基或雙取代基，具體為H、鹵素原子、碳原子數(shù)為1-10的烷 氧基、硝基、羥基、氨基和F取代或未取代的碳原子數(shù)為1-10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基中任 一種；
[0011] R3表示苯環(huán)上的單取代基或雙取代基，具體為H、鹵素原子、碳原子數(shù)為1-10的烷 氧基、硝基、羥基、氨基和F取代或未取代的碳原子數(shù)為1-10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基中任 一種；
[0012] 所述雜原子為N、0或S。
[0013] 本發(fā)明還提供了式I、式II或式III所示化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，
[0014] 所述鹽可為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬 來酸鹽、草酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽和甲磺酸鹽中的任一種；
[0015] 本發(fā)明提供的式I、式II或式III所示化合物中，R1具體表示H、未取代的碳原子數(shù) 為1-6的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、苯基、芐基或吡啶基；
[0016] 所述未取代的碳原子數(shù)為1-6的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基具體可為甲基、乙基、正丙 基、異丙基、環(huán)丙基、異丁基或環(huán)己基；
[0017] R2具體表示F、Cl或甲氧基；
[0018] R3 表示 H。
[0019] 式II所示化合物具體為下述式1-式17所示化合物中任一種：

[0022] 式1所示化合物的化學(xué)名稱為（2_(2, 4-二氯苯基）-1-(甲基磺?；?lH_吲 哚_3_基）甲胺；
[0023] 式2所示化合物的化學(xué)名稱為（2_(2, 4-二氯苯基）-1-(乙基磺?；?lH_吲 哚_3_基）甲胺；
[0024] 式3所示化合物的化學(xué)名稱為（2_(2, 4-二氯苯基）-1-(丙基磺?；?lH_吲 哚_3_基）甲胺；
[0025] 式4所示化合物的化學(xué)名稱為（2-(2, 4-二氯苯基）-1-(異丙基磺?；?IH-吲 哚_3_基）甲胺；
[0026] 式5所示化合物的化學(xué)名稱為（1-(環(huán)丙基磺酰基）-2-(2, 4-二氯苯基）-IH-吲 哚_3_基）甲胺；
[0027] 式6所示化合物的化學(xué)名稱為（2-(2, 4-二氯苯基）-1-(異丁基磺?；?IH-吲 哚_3_基）甲胺；
[0028] 式7所示化合物的化學(xué)名稱為（1_(環(huán)己基）-2-(2,4_二氯苯基）-lH_吲 哚 _3_基）甲胺；
[0029] 式8所示化合物的化學(xué)名稱為（2-(2, 3-二氯苯基）-1-(異丙基磺酰基）-IH-吲 哚_3_基）甲胺；
[0030] 式9所示化合物的化學(xué)名稱為（2-(2, 5-二氯苯基）-1-(異丙基磺?；?IH-吲 哚_3_基）甲胺；
[0031] 式10所示化合物的化學(xué)名稱為（2-(2-氯-4-氟苯基）-1-(異丙基磺酰 基）-IH-吲哚-3-基）甲胺；
[0032] 式11所示化合物的化學(xué)名稱為（2-(2-氯-4-甲基苯基）-1-(甲基磺酰 基）-IH- n引哚-3-基）甲胺；
[0033] 式12所示化合物的化學(xué)名稱為（2-(2-氯苯基）-1-(異丙基磺?；?lH_吲 哚 _3_基）甲胺；
[0034] 式13所示化合物的化學(xué)名稱為（2-(4-氯苯基）-1-(異丙基磺?；?lH_吲 哚 _3_基）甲胺；
[0035] 式14所示化合物的化學(xué)名稱為（1_(異丙基磺?；?2_ (2-甲氧基苯基）-IH-吲 哚_3_基）甲胺；
[0036] 式15所示化合物的化學(xué)名稱為（1_(芐基磺?；?2_ (2, 5-二氯苯基）-IH-吲 哚_3_基）甲胺；
[0037] 式16所示化合物的化學(xué)名稱為（2-(2,5-二氯苯基）-1-(吡啶-2-基磺酰 基）-IH- n引哚-3-基）甲胺；
[0038] 式17所示化合物的化學(xué)名稱為（2-(2, 4-二氯苯基）-1-(苯基磺?；?IH-吲 哚_3_基）甲胺。
[0039] 式III所示化合物具體為下述式18所示化合物：
[0040]
[0042] 式18所示化合物的化學(xué)名稱為1-(3-(氨基甲基）-2_(2, 4-二氯苯基）-IH-吲 哚-1-基）乙酮。
[0043] 本發(fā)明提供的式II所示化合物具體可通過如下的方法進(jìn)行制備：
[0044] (1)當(dāng)叔胺N原子上的R1為H時，可通過如下的反應(yīng)方程式進(jìn)行制備：
[0045] 下述反應(yīng)方程式中，步驟a的條件為：催化劑為碘甲烷，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃和二 甲基甲酰胺，在150°C的條件下與鄰苯二甲酰亞胺鉀進(jìn)行反應(yīng)；
[0046] 步驟b的條件為：反應(yīng)溶劑為四氫呋喃和氯仿，在-KTC下與三溴化吡啶進(jìn)行反 應(yīng)；
[0047] 步驟c的條件為：反應(yīng)溶劑為甲苯和乙醇，催化劑為氯化鋰、碳酸鈉和四（三苯基 膦）鈀，在l〇5°C下與R 2取代的苯基硼酸進(jìn)行反應(yīng)；
[0048] 步驟d的條件為：反應(yīng)溶劑為二甲基甲酰胺，催化劑為NaH，在0°C下與R1取代的 磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)；
[0049] 步驟e的條件為：反應(yīng)溶劑為乙醇，在室溫下與水合肼進(jìn)行反應(yīng)。
[0050] 反應(yīng)路線如下所示：
[0051]
[0052] (2)當(dāng)叔胺N原子上的R1不為H時，可省略上述反應(yīng)方法中的步驟a和步驟e，其 余反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件均相同。
[0053] 本發(fā)明提供的式III所示化合物具體可通過如下的方法進(jìn)行制備：
[0054] (1)當(dāng)叔胺N原子上的R1為H時，可通過上述反應(yīng)方法進(jìn)行制備，不同之處在于： 步驟d中，將反應(yīng)底物變化為R 1取代的酰氯進(jìn)行反應(yīng)，其它條件均相同；
[0055] (2)當(dāng)叔胺N原子上的R1不為H時，可省略上述反應(yīng)方法中的步驟a和步驟e，且 其余反應(yīng)步驟和反應(yīng)條件均相同。
[0056] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其活性成分為下述1)-3)