中任一種：
[0057] 1)式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；
[0058]
[0063] 本發(fā)明提供的藥物組合物的劑型可為注射劑或膠囊劑；
[0064] 本發(fā)明提供的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及所述藥物組合物可用于制備抑 制DPP4活性的產(chǎn)品。
[0065] 本發(fā)明提供的一種抑制DPP4活性的產(chǎn)品，其活性為本發(fā)明提供的式I、式II或式 III所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或所述的藥物組合物。
[0066] 本發(fā)明進(jìn)一步提供了式I、式II或式III所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或所述 的藥物組合物在制備治療DPP4相關(guān)疾病產(chǎn)品中的應(yīng)用；
[0067] 所述DPP4相關(guān)疾病具體可為下述疾病中任一種：
[0068] 糖尿病、非胰島素依賴(lài)性糖尿病、葡萄糖耐量降低、腸疾病、潰腸性結(jié)腸炎、克羅恩 病、高血壓、利尿藥在其中具有有益作用的疾病、肥胖綜合征和代謝綜合征。
[0069]本發(fā)明提供的一種治療DPP4相關(guān)疾病的產(chǎn)品，其活性成分為式I、式II或式III所 示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或所述的藥物組合物；
[0070] 所述DPP4相關(guān)疾病為下述疾病中任一種：
[0071] 糖尿病、非胰島素依賴(lài)性糖尿病、葡萄糖耐量降低、腸疾病、潰腸性結(jié)腸炎、克羅恩 病、高血壓、利尿藥在其中具有有益作用的疾病、肥胖綜合征和代謝綜合征。
[0072] 本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0073] 本發(fā)明通過(guò)在吲哚骨架類(lèi)分子的C-I位上引入甲胺（或取代甲胺）基團(tuán)，在C-2 上引入芳香基團(tuán)的衍生物，以及在N-I位引入乙?；蚧酋；鶊F(tuán)，得到了具有很好的抑制 DPP4活性能力的新的化合物。該類(lèi)化合物具有很好的生物活性、生物穩(wěn)定性和選擇性。本 發(fā)明制備的吲哚骨架類(lèi)化合物具有制備DPP4相關(guān)疾病的產(chǎn)品的應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0074] 下述實(shí)施例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。
[0075] 下述實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑得到。
[0076] 實(shí)施例1、式1所示化合物的合成
[0077] 本實(shí)施例的合成路線如下所示：
[0079] 步驟a :2 - ((IH-吲哚-3-基）甲基）異吲哚啉-1，3-二酮（B')的合成
[0080] 在01：條件下，將1161(21.38,0.15111〇1)緩慢加入到式^所示化合物（5.22 8， 0. 03mol)的THF溶液（80mL)中，緩慢加入時(shí)間2小時(shí)以上。加入完畢后，反應(yīng)混合物在室溫 下攪拌1小時(shí)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)真空除去溶劑。將殘余物加入鄰苯二甲酰亞胺鉀（5. 6g，0. 03mol) 的無(wú)水DMF(90mL)溶液中，在150°C下反應(yīng)5小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成。除去DMF溶劑，將 固體利用EA/PE溶劑重結(jié)晶，析抽濾析出得到白色固體，水洗、干燥，得到標(biāo)題化合物，白色 固體粉末。收率64%。
[0081] 1H NMR (400MHz, DMS〇-d6) 8 11. 06 (br, 1H), 7. 87-7. 83 (m, 2H), 7. 82-7. 78 (m, 2H) ,7. 67 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 37 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 35 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 07 (dt, J = 2. 4, 8. 0Hz, 1H)，6. 70 (dt, J = 2. 4, 8. 0Hz, 1H)，4. 89 (s, 2H) ;LC-MS277. 2 [M+H] +。
[0082] 步驟b :2-((2-溴-IH-吲哚-3-基）甲基）異吲哚啉-1，3-二酮（C')化合物 的合成
[0083] 在-KTC的條件下，向化合物K (0? 5g，0. 18mmol)的無(wú)水THF(8mL)和氯仿（8mL) 溶液中，分批加入三溴化吡啶（〇. 7g，0. 22mmol)固體。將該反應(yīng)混合物在-KTC下攪拌3h。 反應(yīng)完畢之后，濃縮除去有機(jī)溶劑，剩余固體用硅膠柱層層析方法純化（石油醚/乙酸乙 酯），得到化合物C'，橙色固體，收率為56%。
[0084] 1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S= 11. 87(br，1H)，7. 88-7. 84(m，2H)，7. 84-7. 81 (m，2H ),7. 56 (d, J = 8. 0Hz, 1H),7. 27 (d, J = 2. 4Hz, 1H),7. 08 (dt, J = 2. 4, 8. 0Hz, 1H),6. 70 (dt, J =2. 4, 8. 0Hz, 1H),4. 86 (s, 2H) ;LC-MS256. 2 [MH] +。
[0085] 步驟c :2-((2 - (2, 4-二氯苯基）-IH-吲哚-3-基）甲基）異吲哚啉-1，3-二酮 (D')的合成
[0086] 25°C的條件下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向化合物C' (1.(^，2.8臟〇1)，2,4_二氯苯基硼 酸（810mg，4.2mmol)，氯化鋰（360mg，8.4mmol)，碳酸鈉水溶液（lN，7mL)的混合物物甲苯 (40mL)和乙醇（40mL)溶液中，加入 Pd(PPH3)4Q7Omg, 0? 14mmol),并加熱至 100 °C，反應(yīng) 4 小時(shí)。降到室溫，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用水（IOmL)和鹽水（IOmL)反復(fù)洗滌。合并的有機(jī) 相，Na2SO 4干燥，濃縮得到殘余物，用硅膠柱層層析方法純化（石油醚/乙酸乙酯），得到化 合物D'，為淡黃色固體，收率40%。
[0087]IH NMR (400MHz，CDC13) S 7. 84-7. 82 (m, 1H)，7. 78-7. 76 (m, 2H)， 7. 69-7. 63 (m, 3H),7. 56 (d, J = 2. 0Hz, 1H),7. 40 (dd, J = 2. 0, 8. 0Hz, 1H), 7. 37-7. 35 (m, 1H)，7. 24-7. 20 (m, 1H)，7. 16-7. 12 (m, 1H) ;LC-MS422. 2 [MH]+。
[0088] 步驟d:式1所示化合物的合成
[0089] (1)在(TC條件下，向N2保護(hù)的化合物D' (0? 14mmol)無(wú)水DMF(2mL)溶液中緩慢 加入似11(在礦物油中的含量60%，0.16_〇1)固體。攪拌30分鐘后，將01 3302(：1(0.16_〇1) 的DMF(0. 5mL)溶液在0°C條件下慢慢滴入。將反應(yīng)升至室溫，過(guò)夜。用冰水（15mL)淬滅， 乙酸乙酯萃取，用水（IOmL)和鹽水（IOmL)反復(fù)洗滌，合并有機(jī)相，Na 2SO4干燥，濃縮得到中 間體E'。
[0090] (2)在室溫下，向中間體化合物E' (0? 032mmol)的Et0H(2mL)溶液中，緩慢滴加 85%的水合肼（0.16_〇1)，該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完成。濃縮除去 有機(jī)溶劑，剩余固體通過(guò)高效液相色譜儀純化得到式1化合物。式1化合物為淡黃色固體， 收率為84%。
[0091] 實(shí)施例2、式2-18所示化合物的合成
[0092] (1)按照與實(shí)施例1相同的步驟制備式2-式17所示化合物，不同之處在于：將步 驟d中的反應(yīng)底物甲基磺酰氯中的甲基進(jìn)行變化，從而得到相應(yīng)取代基的化合物。
[0093] (2)按照與實(shí)施例1相同的步驟制備式18所示化合物，不同之處在于：省略步驟a 和步驟e，并將步驟d中的反應(yīng)底物變化為乙酰氯，從而得到相應(yīng)取代基的化合物。
[0094] 實(shí)施例3、含有活性組分的注射液型DPP4抑制劑的制備
[0095] 注射液的組成如表1所示，
[0096] 表1注射液型DPP4抑制劑的組成
[0098] 制備方法如下：將活性組分（分別為式1-式18所示化合物中任一種）溶于聚乙 二醇400和注射用水（部分）的混合物；用乙酸將pH調(diào)整至5. 0 ;通過(guò)添加余量的水將體 積調(diào)至I. 〇ml。將該溶液過(guò)濾、使用便宜的overage裝入小瓶并滅菌。
[0099] 實(shí)施例4、含有活性組分的膠囊型DPP4抑制劑的制備
[0100] 膠囊的組成如表2所示，
[0101] 表2膠囊型DPP4抑制劑的組成