激酶抑制劑及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及作為激酶抑制劑的新穎化合物，具體的，本發(fā)明涉及作 為ALK抑制劑的化合物，以及這些化合物在制備用于治療和預(yù)防癌癥的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 非小細(xì)胞肺癌（Non-small-cell carcinoma, NSCLC)與"非小細(xì)胞癌"同義。非小 細(xì)胞型肺癌，包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌，與小細(xì)胞癌相比其癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移 相對(duì)較晚。非小細(xì)胞肺癌約占肺癌總數(shù)的80-85%。數(shù)據(jù)顯示，目前我國(guó)肺癌發(fā)病率每年 增長(zhǎng)26. 9%，自2000年至2005年間，中國(guó)肺癌的發(fā)病人數(shù)估計(jì)增加12萬(wàn)人。其中，男性 肺癌病人從2000年的26萬(wàn)人增加到2005年的33萬(wàn)人，同期女性肺癌患者從12萬(wàn)人增加 到17萬(wàn)人。此外，肺癌也成為全國(guó)多地區(qū)的"眾癌之首"。北京市肺癌發(fā)病率自2001年至 2010年增長(zhǎng)56%。十年間，北京新發(fā)癌癥患者中五分之一為肺癌患者；浙江省腫瘤醫(yī)院發(fā) 布的2011年浙江省"癌譜"中，肺癌依然是排名第一的癌癥；廣州地區(qū)與30年前相比，肺癌 發(fā)病率增長(zhǎng)了 7倍。
[0003] 隨著分子醫(yī)學(xué)進(jìn)展和靶向藥物的不斷涌現(xiàn)，晚期NSCLC的治療已進(jìn)入到個(gè)體化 治療的時(shí)代。目前臨床應(yīng)用的個(gè)體化靶向治療主要針對(duì)EGFR突變型和ALK (Anaplastic lymphoma kinase，間變性淋巴瘤激酶）融合基因型肺癌，這兩種基因變異型肺癌均具有明 確的分子靶點(diǎn)、靶點(diǎn)檢測(cè)技術(shù)及上市的靶向藥物，臨床療效得到明顯提高。肺癌中ALK變異 主要為ALK基因發(fā)生重排與其他基因融合。據(jù)報(bào)道ALK基因位點(diǎn)上的基因異常與多種癌癥 有關(guān)。由于染色體重排導(dǎo)致的棘皮動(dòng)物微管關(guān)聯(lián)蛋白樣4 (EML4) -ALK融合在非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)患者群中已有報(bào)道。
[0004] 雖然人們已經(jīng)研究了大量的對(duì)蛋白激酶有抑制活性的化合物，且一些蛋白激酶抑 制劑如克唑替尼等已經(jīng)上市用于NSCLC的治療，但是會(huì)產(chǎn)生耐藥性，存在一定程度的缺陷。 如克唑替尼治療有效的患者通常在用藥6個(gè)月至1年后就會(huì)發(fā)生耐藥。而且，兩項(xiàng)克唑替 尼臨床研究觀察到的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為視力障礙、惡心、腹瀉、嘔吐、水腫和便秘，不良反 應(yīng)發(fā)生率多25%。因而，開(kāi)發(fā)出更安全、高效的治療癌癥的新型ALK抑制劑藥物具有巨大的 社會(huì)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)效益，也是目前各大藥企的研究熱點(diǎn)。
[0005] 因此，目前的ALK抑制劑仍有待改進(jìn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決上述技術(shù)問(wèn)題之一或至少提供一種有用的商 業(yè)選擇。為此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提出一種能夠用于制備治療癌癥的藥物的作為激酶 抑制劑的化合物。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提出了一種化合物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述化 合物為式I所示化合物或式I所示化合物的可藥用鹽、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、或前 藥，
[0008]
[0011] R2為5-6元環(huán)烷基、5-6元雜環(huán)基、5-6元芳基、或5-6元雜芳基，根據(jù)本發(fā)明的實(shí) 施例，所述5-6元環(huán)烷基、5-6元雜環(huán)基、5-6元芳基和5-6元雜芳基各自獨(dú)立地被一個(gè)或多 個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C 1 s烷基、C 2 s鏈烯基、C 2 s鏈炔基、C 3 s環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、 C5 :。芳基、5-10 元雜芳基、C1 6烷氧基、C38環(huán)烷氧基、-S (0)pR 5、-C (0)R5、-C (0)0R5、-NR6R7 或-C(O)NR7的取代基取代，其中，R 5、R6、R7各自獨(dú)立地為氫或C : 4烷基，p為0、1或2。
[0012] 在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，R2為下列之一：
[0013]
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，&為氟或氯，且R2為下列之一：

[0018]本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，根據(jù)本領(lǐng)域中使用的慣例，在本申請(qǐng)的結(jié)構(gòu)式中，
[0019] 由此，在本說(shuō)明書(shū)通篇中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可對(duì)式I所示化合物中所述Ri~1?4的 基團(tuán)及其取代基進(jìn)行選擇，以提供本發(fā)明的實(shí)施例中所述的、穩(wěn)定的式I所示化合物或其 可藥用鹽、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物或前藥。
[0020]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明所述式I所示化合物可以為選自下列的至少一種：
[0021]

[0023] 在本發(fā)明中所使用的術(shù)語(yǔ)，"可藥用鹽"為通式I所示化合物與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸 反應(yīng)形成的常規(guī)的無(wú)毒鹽。例如，所述常規(guī)的無(wú)毒鹽可通過(guò)通式I所示化合物與無(wú)機(jī)酸或 有機(jī)酸反應(yīng)制得。其中，無(wú)機(jī)酸可以為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，有機(jī) 酸可以為包括檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙 磺酸、萘二磺酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、富馬酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、撲 酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、苯甲酸、水楊酸、谷氨酸、抗壞血酸、對(duì)胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯 甲酸和羥乙磺酸等?；蛘咄ㄊ絀所示化合物的"可藥用鹽"也可以通過(guò)預(yù)先使式I所示化 合物與丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、天冬氨 酸或谷氨酸形成酯后再與無(wú)機(jī)堿形成鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽或銨鹽?；蛘咄ㄊ絀所示化合 物與有機(jī)堿形成甲胺鹽、乙胺鹽或乙醇胺鹽?；蛘咄ㄊ絀所示化合物與賴(lài)氨酸、精氨酸、鳥(niǎo) 氨酸形成酯后再與鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成對(duì)應(yīng)的無(wú)機(jī)酸鹽或與甲酸、 乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成對(duì)應(yīng)的有機(jī)酸鹽。
[0024] 在本發(fā)明中所使用的術(shù)語(yǔ)，"前藥"表示一旦將所述化合物給予受試者，所述化合 物就通過(guò)代謝過(guò)程或化學(xué)過(guò)程來(lái)進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化，從而得到式I所示化合物和/或其鹽和/ 或溶劑化物。可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以提供生物活性物質(zhì)（即式I所示化合物）的任何化合物是在 本發(fā)明的范圍和主旨內(nèi)的前藥。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通 過(guò)在體內(nèi)水解以得到式I所示化合物本身而充當(dāng)前藥。所述前藥優(yōu)選口服給藥，這是因?yàn)?水解在許多情況下主要在消化酶的影響下發(fā)生。當(dāng)酯本身具有活性或水解發(fā)生在血液中 時(shí)，可使用腸胃外給藥。
[0025] 還應(yīng)該理解的是，本發(fā)明式I所示化合物的水合物、溶劑化物（例如甲醇化物、乙 醇化物、DMSO化物）也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。溶劑化的方法是本領(lǐng)域公知的。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明提出了一種制備式I所示化合物的方法。根據(jù)本 發(fā)明的實(shí)施例，制備式I所示化合物的方法包括：
[0027] (1)使式1所示化合物與式2所示化合物進(jìn)行接觸，以便獲得式3所示化合物；
[0028] (2)使式3所示化合物與式4所示化合物進(jìn)行接觸，以便獲得式5所示化合物；
[0029] (3)使式5所示化合物與鹽酸二氧六環(huán)進(jìn)行接觸，以便獲得式I所示化合物，
[0031 ] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，式1所示化合物、式2所示化合物、式3所示化合物、式5所 示化合物、式I所示化合物中的&和R2為前面描述中所定義的。
[0032] 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，利用本發(fā)明上述實(shí)施例的方法能夠快速有效地制備式I所示化合 物，且合成路線短、環(huán)境友好、目標(biāo)產(chǎn)物的收率和純度較高，原料易得、操作及后處理簡(jiǎn)單、 適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0033] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，式I所示化合物的合成路線為：
[0035] 下面對(duì)在本發(fā)明的實(shí)施例中所采用的制備式I所示化合物的一般方法進(jìn)行描述：
[0036] 步驟（1):式3所示化合物（中間體）的制備
[0037] 根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，在步驟（1)中，在第一有機(jī)溶劑中，在存在NaH時(shí)，使式 1所示化合物與式2所示化合物接觸。根據(jù)本發(fā)明的具體示例，第一有機(jī)溶劑可以為選自 N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰 胺中的至少一種。在本發(fā)明的一個(gè)具體示例中，第一有機(jī)溶劑為DMF。由此，可以為式1所 示化合物和式2所示化合物提供良好的反應(yīng)環(huán)境，進(jìn)而提高式3所示化合物的收率。
[0038]根據(jù)本發(fā)明的具體示例，在步驟（1)中，在0攝氏度時(shí)，使式1所示化合物與式2 所示化合物接觸。通過(guò)選擇適宜的反應(yīng)溫度，可以進(jìn)一步提高制備式3所示化合物的收率。 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)具體示例，在步驟（1)中，式1所示化合物與式2所示化合物的摩爾比 可以為（25-30) :(15-30)。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，式1所示化合物與式2所示化合物 的摩爾比可以為（27-28) :(20-26)。進(jìn)而可以提高式3所示化合物產(chǎn)率的同時(shí)，節(jié)省原料 成本。
[0039]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例，式3所示化合物（中間體）的制備，具體可以按照 下列步驟進(jìn)行：將式2所示化合物溶于DMF中，在(TC下分批加入NaH，加完后反應(yīng)液繼續(xù)在 〇°C下攪拌半小時(shí)，再將2, 5, 6-三氯嘧啶（式1所示化合物）在0°C下滴入反應(yīng)液，滴加完 畢后，將混合物自然升至室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完畢后滴加冰水淬滅，并用乙酸乙酯萃取， 合并有機(jī)相，經(jīng)飽和食鹽水洗三次后，干燥，減壓濃縮，所得粗品經(jīng)柱層析得產(chǎn)物，為式3所 示化合物。
[0040] 步驟（2):式5所示化合物（中間體）的制備
[0041] 根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，在步驟（2)中，在異丙醇中、存在對(duì)甲苯磺酸條件下， 使式3所示化合物與式4所示化合物接觸，并升溫至60~80°C進(jìn)行攪拌反應(yīng)。由此，可以 為式3所示化合物和式4所示化合物提供良好的反應(yīng)環(huán)境，進(jìn)而提高式5所示化合物的收 率。
[0042] 步驟（3):式I所示化合物的制備
[0043] 根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，在步驟（3)中，式5所示化合物與鹽酸二氧六環(huán)進(jìn)行接 觸，在15-25攝氏度條件下接觸攪拌1. 5~5小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。由此，可以提高式I所示化合 物的產(chǎn)率。
[0044]根據(jù)本發(fā)明的第三方面，本發(fā)明提出了一種中間體，根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，所 述中間體為式5所示的化合物，該式5所示化合物是制備本發(fā)明式I所示化合物的中間體， 利用式5所示化合物，可用于制備成本發(fā)明式I所示化合物。
[0048]
[0053] 根據(jù)本發(fā)明的第四方面，本發(fā)明提出了一種藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施 例，該藥物組合物含有前面所述的化合物。根據(jù)本發(fā)明的具體示例，藥物組合物進(jìn)一步包含 藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。
[0054] 根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，藥物組合物呈片劑、膠囊、注射劑、粉針劑、粉劑、糖漿、 溶液狀、懸浮液或氣霧劑。由此可以顯著提高該藥物組合物的適用性。并且本發(fā)明上述實(shí) 施例的藥物組合物可以存在于適宜的固體或液體的載體或稀釋液中和適宜的用于注射或 滴注的消毒器具中。
[0055] 本發(fā)明的藥物組合物的各種劑型可按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)制備方法制備。本發(fā)明的 化合物和藥物組合物可對(duì)哺乳動(dòng)物臨床使用，包括人和動(dòng)物，可以通過(guò)口、鼻、皮膚、肺或者 胃腸道等的途徑給藥。不管采用何種服用方法，個(gè)人的最佳劑量應(yīng)依據(jù)具體的治療方案而 定。通常情況下是從小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量一直到找到最適合的劑量。最優(yōu)選的給藥 途徑為口服。
[0056] 根據(jù)本發(fā)明的第五方面，本發(fā)明提出了前面所述的化合物、前面所述的方法制備 得到的化合物或前面所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用作ALK抑制劑。 [0057] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明化合物在制備用于治療或預(yù)防對(duì)抑制間變性淋巴瘤 激酶有響應(yīng)的疾病的藥物中的用途，其中施用有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的 鹽，可用于治療對(duì)抑制間變性淋巴瘤激酶有響應(yīng)的疾病，所述對(duì)抑制間變性淋巴瘤激酶有 響應(yīng)的疾病為選自間變性大細(xì)胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì) 胞瘤和腫瘤疾病中的至少一種。
[0058] 根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，所述藥物用于下