對(duì)映體富集的3-氨基哌啶的制備方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】對(duì)映體富集的3-氨基脈啶的制備方法
[0001] 本發(fā)明涉及對(duì)映體富集的3-氨基哌啶的制備方法，并特別是其R-對(duì)映體 (R) -3-氨基哌啶的制備方法。本發(fā)明還涉及所述方法的對(duì)映體富集的中間體，并涉及3-氨 基哌啶（下文中也稱(chēng)APIP)的具體的酸加成鹽，其可用于獲得APIP的單一對(duì)映體，以及涉 及晶狀的（R)-3-氨基哌啶-二鹽酸鹽-一水合物和晶狀的（S)-3-氨基哌啶-二鹽酸鹽-一 水合物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] (R)-和（S)-3_氨基哌啶都是用于制備活性化合物例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體的拮抗 性配體的有價(jià)值的構(gòu)件。（R)-3-氨基哌啶還已知是用于合成二肽基肽酶-4抑制劑諸如阿 格列?。╝logliptin)和利格列汀（Iinagliptin)，以及蛋白激酶抑制劑的關(guān)鍵中間體。
[0004] 本領(lǐng)域中已描述用于對(duì)映選擇性制備（R)-3-氨基哌啶的幾種方法，所述方法依 賴(lài)于a-氨基酸或其衍生物例如D-鳥(niǎo)氨酸和衍生化的D-谷氨酸的環(huán)化，或者依賴(lài)于通常 衍生化的3-氨基吡啶的氫化，隨后分離對(duì)映體。這些方法通常需要昂貴的原料，很多合成 步驟或者昂貴的氫化催化劑包括鉑系金屬，并因此不適合于工業(yè)化規(guī)模合成。
[0005] 或者，在現(xiàn)有技術(shù)中通過(guò)N-保護(hù)的3-哌啶甲酸（哌啶-3-甲酸）衍生物的 Curtius或霍夫曼重排，已制備R-對(duì)映體形式或消旋物形式的3-氨基哌啶衍生物。所述方 法的具體實(shí)例如下：
[0006]US2001/0056090描述通過(guò)使N-叔丁氧基羰基-保護(hù)的（R)-3-哌啶甲酸與氯甲 酸異丁基酯/三乙胺反應(yīng)，然后與疊氮化鈉反應(yīng)，合成（R) -3-芐氧基羰基氨基-1-叔丁氧 基羰基-哌啶。然后，將得到的酰疊氮進(jìn)行Curtius重排，產(chǎn)生相應(yīng)的異氰酸酯，將其與芐 醇一起加熱，得到標(biāo)題化合物。
[0007]Jean等人，TetrahedronLetters2001，42, 5645-5649 公開(kāi)在亞硝酸鈉存在下， N-芐基保護(hù)的3-哌啶甲酰肼的Curtius重排，得到1-芐基-3-氨基哌啶。
[0008]US2010/0105917公開(kāi)用叔丁氧基羰基基團(tuán)或者任選取代的苯甲?；鶊F(tuán)N-保 護(hù)的（R) -3-哌啶甲酰胺的霍夫曼重排，得到相應(yīng)的N-保護(hù)的（R) -3-氨基哌啶。
[0009] 對(duì)于工業(yè)規(guī)模制備（R)-3_氨基哌啶，上述3-氨基哌啶合成路線所需的用于引入 和除去N-保護(hù)基的額外步驟是特別不利的。
[0010] 此外，JP2011/012032公開(kāi)用于外消旋的或者不足夠?qū)τ丑w富集的3-氨基哌啶 的對(duì)映體拆分方法，所述方法是基于對(duì)映體之一的非對(duì)映酸加成鹽的結(jié)晶。根據(jù)所述文獻(xiàn)， 通過(guò)將外消旋物以其酸加成鹽結(jié)晶，可自該外消旋物得到（R) -3-氨基哌啶，所述酸加成鹽 是在2當(dāng)量（R)-2-甲氧基-2-苯乙酸或2當(dāng)量N-(對(duì)甲苯磺?；?L-苯丙氨酸存在下形 成的。不幸地，兩個(gè)選項(xiàng)都不令人滿(mǎn)意，因?yàn)椋≧)-2-甲氧基-2-苯乙酸是非常昂貴的，并且 對(duì)于后者，由本發(fā)明的發(fā)明人實(shí)施，用N-(對(duì)甲苯磺?；?L-苯丙氨酸幾乎不能實(shí)現(xiàn)拆分。 類(lèi)似地，如同Sakurai等人，TetrahedronAsymmetry201223, 221-224 所述，將N-(對(duì)甲苯 磺?；?L-苯丙氨酸用于通過(guò)非對(duì)映體酸加成鹽的3-氨基哌啶的介電控制拆分，得到非 常低的產(chǎn)率或者不足夠的對(duì)映體過(guò)量。
[0011]TO2007/075630公開(kāi)經(jīng)用二苯甲酰基-L-酒石酸、二（鄰-甲苯基）-L-酒石酸 和N-乙?；?苯丙氨酸形成的非對(duì)映體酸加成鹽而進(jìn)行3-氨基哌啶手性拆分。然而，所 有所述手性酸是不穩(wěn)定的，并至多僅導(dǎo)致較小的拆分。
[0012] 因此，還亟需提供用于制備APIP的方法，其克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)。此外，如果在所 述方法或用于制備APIP的另一個(gè)方法產(chǎn)生外消旋APIP或者不足夠?qū)τ丑w富集的APIP，還 存在對(duì)能使APIP特別是（R) -APIP對(duì)映體富集的方法的需求，其不遭受現(xiàn)有技術(shù)的不足。
[0013] 發(fā)明簡(jiǎn)述
[0014] 令人吃驚地，發(fā)現(xiàn)通過(guò)不需要哌啶部分仲胺基團(tuán)的中間保護(hù)的制備3-氨基哌啶 的方法解決了第一個(gè)目標(biāo)。
[0015] 因此，根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及制備3-氨基哌啶的方法，其包含下述步驟：
[0016]a)提供哌啶-3-甲酰肼，和
[0017]b)將哌啶-3-甲酰肼轉(zhuǎn)化為哌啶-3-羰基疊氮化物和
[0018]c)在水和酸存在下，使哌啶-3-羰基疊氮化物進(jìn)行反應(yīng)。
[0019] 步驟c)中的反應(yīng)是Curtius重排，其通常涉及從酰疊氮中的氮?dú)庀约跋蛳?應(yīng)異氰酸酯的重排。然后，異氰酸酯水解和脫羧產(chǎn)生相應(yīng)的胺。因此，步驟c)提供預(yù)期的 3_氨基哌啶。
[0020]Curtius重排通常以連接至羰基基團(tuán)的碳原子構(gòu)型保持地進(jìn)行。因此，本發(fā)明方法 的步驟a)中提供的哌啶-3-甲酰肼手性中心的構(gòu)型與本方法步驟c)中得到的3-氨基哌 啶的構(gòu)型相同。因此，如果外消旋的、（R)-構(gòu)型或（S)-構(gòu)型的哌啶-3-甲酰肼分別引入到 本方法步驟b)中，本發(fā)明方法產(chǎn)生外消旋的、（R)-構(gòu)型或（S)-構(gòu)型的3-氨基哌啶。
[0021] 本發(fā)明的上述方法具有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。具體地講，其保證以短且高產(chǎn)率合成途徑制備 3-氨基哌啶，所述途徑可容易地以工業(yè)規(guī)模進(jìn)行。
[0022] 還令人吃驚地發(fā)現(xiàn)：通過(guò)APIP與N-修飾的丙氨酸衍生物特別是手性羧酸A的酸 加成鹽的分步結(jié)晶，解決了第二個(gè)目標(biāo)，所述手性羧酸A是式A的L-丙氨酸或D-丙氨酸衍 生物：
[0023]
[0024]其中，X是S(0)2、C(0)或NHC(O);k是 0、1、2、3、4或5，并且1?是^勵(lì)2、(：1-(：2-烷 基、C1-C2-烷氧基或鹵素，或者兩個(gè)相鄰變量R可一起表示任選取代的丁二烯-1，4-二基 基團(tuán)。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，X是S(O)2SNHC(O) ;k是0、1、2或3,并且R是C「C2-烷基、 C1-C2-烷氧基或鹵素。
[0025] 因此，根據(jù)第二方面，本發(fā)明涉及APIP對(duì)映體富集的方法，所述方法包含以其與 文中所述手性羧酸A的酸加成鹽形式的APIP從含有APIP對(duì)映體和手性羧酸A混合物的溶 液、乳液或混懸液中的分步結(jié)晶，其中所述手性羧酸就其對(duì)映體之一而言是對(duì)映體富集的， 由此得到APIP與手性羧酸A的酸加成鹽，其對(duì)于APIP的所需對(duì)映體而言是對(duì)映體富集的。
[0026] 本發(fā)明還涉及APIP與所述手性羧酸A的新酸加成鹽，特別涉及APIP與式A羧酸的 對(duì)映體富集的或者對(duì)映體純的酸加成鹽。本發(fā)明的一具體實(shí)施方案涉及APIP與N-(對(duì)甲 苯磺酰基）-L-丙氨酸、N-(對(duì)氯苯磺?；?L-丙氨酸、N-(苯磺酰基）-L-丙氨酸、N-(苯 基氨基甲酰基）-D-丙氨酸或N-(4-氯苯基氨基甲?；?D-丙氨酸的酸加成鹽，特別是對(duì) 于APIP的R-對(duì)映體富集的那些。本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及APIP與N-(對(duì)甲苯磺酰 基）-D-丙氨酸、N-(對(duì)氯苯磺?；?D-丙氨酸、N-(苯磺?；?D-丙氨酸、N-(苯基氨基 甲?；?L-丙氨酸或N-(4-氯苯基氨基甲?；?L-丙氨酸的酸加成鹽，特別是對(duì)于APIP 的S-對(duì)映體富集的那些。
[0027] 在本文中，對(duì)映體富集意指對(duì)于酸加成鹽中APIP的一種對(duì)映體而言，對(duì)映體過(guò) 量（ee)是至少50%，通常至少60%，特別是至少70 %或者至少80 %。具體實(shí)施方案涉及 APIP與式A羧酸的對(duì)映體富集的酸加成鹽，其中對(duì)于酸加成鹽中APIP的一種對(duì)映體，對(duì)映 體過(guò)量（ee)是70%或更高，特別是80%或更高或者甚至90%ee或更高諸如>95%ee或 者 >98%ee。
[0028] 應(yīng)用APIP與羧酸A的酸加成鹽提供良好的結(jié)晶收率和令人滿(mǎn)意的對(duì)映體富集，通 常超過(guò) 80:20(66 = 60%)，通常至少85:15(66 = 70%)，特別是至少90:10(66 = 80%) 或者至少95:5(ee= 90% )，未利用昂貴的手性助劑。可在無(wú)預(yù)先富集APIP的情況下，得 到令人滿(mǎn)意的富集。根據(jù)本發(fā)明的APIP酸加成鹽的結(jié)晶還可在水溶液、混懸液或乳液中實(shí) 現(xiàn)，其使本方法更經(jīng)濟(jì)、更環(huán)境友好和風(fēng)險(xiǎn)更低，因?yàn)榘嘿F或危險(xiǎn)的有機(jī)溶劑的應(yīng)用可被減 少或避免。
[0029] 本發(fā)明還涉及晶狀的（R) -3-氨基哌啶-二鹽酸鹽-一水合物，其可利用上述兩種 發(fā)明方法的一種或兩種而得到。R-對(duì)映體的對(duì)映體富集優(yōu)選是至少85:15(ee= 70% )，特 別是至少 90:10(ee= 80% )或者至少 95:5(ee= 90% ) 〇
[0030] 本發(fā)明還涉及晶狀的（S) -3-氨基哌啶-二鹽酸鹽-一水合物，其可利用上述兩種 發(fā)明方法的一種或兩種而得到。S-對(duì)映體的對(duì)映體富集優(yōu)選是至少85:15(ee= 70% )，特 別是至少 90:10(ee= 80% )或者至少 95:5(ee= 90% ) 〇
[0031] 另一方面，本發(fā)明涉及非外消旋的哌啶-3-甲酰肼以及其酸加成鹽和水合物，對(duì) 于其R-對(duì)映體或者對(duì)于其S-對(duì)映體，其是對(duì)映體富集的。對(duì)映體富集優(yōu)選是至少85:15(ee =70% )，特別是至少 90:10(ee= 80% )或者至少 95:5(ee= 90% )。
[0032] 另一方面，本發(fā)明涉及哌啶-3-羰基疊氮化物，特別是非外消旋的哌啶-3-羰基疊 氮化物，對(duì)于其R-對(duì)映體或者對(duì)于其S-對(duì)映體，其是對(duì)映體富集的。對(duì)映體富集優(yōu)選是至 少 85:15(ee= 70% )，特別是至少 90:10(ee= 80% )或者至少 95:5(ee= 90% )〇
[0033] 發(fā)明詳述
[0034] 在本發(fā)明的上下文中，將一般使用的術(shù)語(yǔ)定義如下：
[0035] 文中所用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"包括例如氟、氯、溴或碘，特別優(yōu)選氯。
[0036] 文中所用的術(shù)語(yǔ)^1-C8-烷基"包括具有1-8特別是1-4個(gè)碳原子（=(；-(：4-烷 基）的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1，1_二甲基 乙基（=叔丁基）、正戊基、正己基和正辛基。
[0037] 文中所用的術(shù)語(yǔ)Y1-C4-烷氧基"包括優(yōu)選1-4特別是1-2個(gè)碳原子（=C1-C2-烷 氧基）的直鏈或支鏈烷氧基基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異 丁氧基和1，1-二甲基乙氧基。
[0038] 文中所用的術(shù)語(yǔ)"苯基-C1-C4-烷基"包括具有1-4特別是1-2個(gè)碳原子的直鏈或 支鏈烷基基團(tuán)，其中一個(gè)氫原子被苯基基團(tuán)取代，例如芐基。
[0039] 制備3-氨基哌啶的本發(fā)明方法，文中也稱(chēng)作方法A，包含下述步驟：
[0040] a)例如通過(guò)使哌啶-3-甲酸（3-哌啶甲酸）衍生物諸如3-哌啶甲酰鹵或者3-哌 啶甲酸的烷基酯或芐基酯與肼反應(yīng)，提供哌啶-3-甲酰肼，和
[0041] b)例如通過(guò)使所述酰肼與無(wú)機(jī)或有機(jī)亞硝酸鹽/酯（nitrite)化合物反應(yīng)，將哌 啶-3-甲酰肼轉(zhuǎn)化成為哌啶-3-羰基疊氮化物，和
[0042] c)在水和酸存在下，使哌啶-3-羰基疊氮化物反應(yīng)，通過(guò)Curtius重排和隨后的水 解，其通常產(chǎn)生3-氨基哌啶。
[0043] 方法A適合于提供APIP，其是兩種對(duì)映體的外消旋混合物或者對(duì)于R-或S-對(duì)映 體富集的。方法A尤其可用于產(chǎn)生對(duì)映體富集的APIP，例如特別是對(duì)于R-對(duì)映體或S-對(duì) 映體富集的APIP。優(yōu)選地，為了得到對(duì)映體富集形式的APIP，將3-哌啶甲酸的對(duì)映體富集 的衍生物諸如（R) -3-哌啶甲酸的C1-C4-烷基酯或芐基酯或者（S) -3-哌啶甲酸的C1-C4-烷 基酯或芐基酯，特別是（R)-或（S)-3-哌啶甲酸的C1-C4-烷基酯、尤其是乙酯，在步驟a)中 轉(zhuǎn)化成為哌啶-3-甲酰肼或者替代地，將方法A步驟c)中得到的3-氨基哌啶進(jìn)行對(duì)映體 富集處理。
[0044] 將下文所述的本發(fā)明反應(yīng)在慣用于所述反應(yīng)的反應(yīng)容器中完成，將反應(yīng)以連續(xù)、 半連續(xù)或分批方式完成。一般來(lái)講，具體反應(yīng)將在大氣壓下完成。然而，反應(yīng)還可在減壓或 加壓條件下完成。
[0045] 可以以本領(lǐng)域用于制備甲酰肼的任何已知方法，實(shí)現(xiàn)本發(fā)明方法A的步驟a)中哌 啶-3-甲酰肼的供應(yīng)。然而，優(yōu)選地，通過(guò)使哌啶-3-甲酰鹵例如酰溴（acidbromide)或 者酰氯（acidchloride)(并特別是酰氯）或者哌啶-3-甲酸的C1-C4-烷基酯或芐基酯與 肼反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)所述供應(yīng)。
[0046] 根據(jù)本發(fā)明的方法A中，將肼理解為意指作為無(wú)水液體、作為每一分子肼含有大 約一分子水的肼水合物（N2H4^H2O)或者作為溶液特別是水溶液（優(yōu)選具有35-70% (w/w) 含水量）的肼反應(yīng)物。此外，還可將肼理解為意指作為肼鹽的肼反應(yīng)物，諸如乙酸肼、一鹽 酸肼、二鹽酸肼、半硫酸肼、硫酸肼。優(yōu)選是利用肼水合物。
[0047] 根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，通過(guò)使哌啶-3-甲酸的C1-C4-烷基酯或芐基酯（文中還稱(chēng)作 AEPC)特別是C1-C4-烷基酯尤其是哌啶-3-甲酸乙酯與肼（優(yōu)選其水合物形式的）反應(yīng)， 實(shí)現(xiàn)方法A的步驟a)?？梢砸酝庀w混合物形式或者非外消旋物混合物形式，例如特別是 對(duì)于AEPC的R-對(duì)映體而言對(duì)映體富集的混合物或者對(duì)于AEPC的S-對(duì)映體而言對(duì)映體富 集的混合物，應(yīng)用AEPC。
[0048] 可在有或者無(wú)明顯溶劑（explicitsolvent)的條件下，完成所述反應(yīng)。文中適當(dāng) 的溶劑是水、在給定反應(yīng)條件下是惰性的極性有機(jī)溶劑或者所述極性有機(jī)溶劑與水的混合 物。本文中適當(dāng)?shù)臉O性有機(jī)溶劑是例如C1-C4-烷基醇類(lèi)諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和 丁醇，醚類(lèi)諸如具有1、2、3或4個(gè)氧原子的脂肪族C4-C1。-醚和脂環(huán)族C4-C6-醚諸如乙二醇 二甲醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、乙醚、四氫呋喃和1，4-二卩惡烷，及其混合物。還 可在含有水相和芳香溶劑諸如甲苯或二甲苯的雙相溶劑混合物中，完成所述反應(yīng)。然而，優(yōu) 選地，在無(wú)任何明顯溶劑（explicitsolvent)或者在含有甲苯或二甲苯的雙相溶劑混合物 中，完成所述反應(yīng)。
[0049] 通常在20-150°C、優(yōu)選30-110°C，特別是40-90°C，并尤其是50-80°C下，完成上述 的哌啶-3-甲酸烷基或芐基酯與肼的反應(yīng)。
[0050] 相