萃取APIP的水溶液，沉淀例如3-氨基哌啶以其一鹽酸鹽-或二鹽酸鹽結(jié)晶或者 所述方法的組合，實現(xiàn)方法A的步驟c)中得到的反應(yīng)混合物的后處理和APIP的分離?；?者，在無任何前述后處理步驟的情況下，將從步驟c)中的轉(zhuǎn)化得到的反應(yīng)混合物進(jìn)行用于 對映體富集APIP的方法，并且特別是基于與手性酸的加成鹽形式的APIP的分步結(jié)晶的方 法。
[0084] 優(yōu)選地，對于后處理，基于所用的哌啶-3-羰基疊氮化物的量，加入0. 5-2. 5摩爾 當(dāng)量并特別是〇. 8-2. 0摩爾當(dāng)量的鹽酸后，通過除去至少主要部分的溶劑，將反應(yīng)混合物 濃縮?？扇芜x地將剩余的物質(zhì)溶取于水中，濃縮，溶取在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑例如特別是異丙醇 中，并再濃縮。優(yōu)選在加熱下，將得到的殘留物溶解于相對少量的極性有機(jī)溶劑例如特別是 甲醇中。將得到的溶液冷卻至大約環(huán)境溫度后，以相對于上述極性有機(jī)溶劑的量的大約30 重量％ -300重量％的量，向得到的溶液中，逐步加入較低極性的有機(jī)溶劑例如特別是丙酮 或異丙醇。如果加入所述較低極性溶劑之前，已合成對映體富集的APIP，可任選地將溶液用 相應(yīng)的晶體鹽酸鹽接種。在加入例如異丙醇或者異丙醇與甲醇的混合物后，將由此得到的 沉淀經(jīng)減壓條件下的共沸蒸餾任選地干燥，并且任選地在加熱下，向得到的混懸液中，加入 上述極性溶劑例如甲醇，然后再逐步加入上述較低極性的溶劑例如丙酮或異丙醇。第一個 或第二個沉淀步驟后得到的產(chǎn)物是APIP鹽酸鹽中的一種，例如一鹽酸鹽、二鹽酸鹽或二鹽 酸鹽一水合物。
[0085] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，將3-氨基哌啶從步驟c)中作為其二鹽酸鹽或二鹽 酸鹽一水合物分離得到。
[0086] 根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選實施方案，如果3-氨基哌啶以其R-或S-對映體的富集形 式得到，將其從步驟c)中作為其二鹽酸鹽或二鹽酸鹽一水合物分離得到。
[0087] 如果根據(jù)本發(fā)明方法A的步驟c)中得到的APIP是外消旋的或者不足夠?qū)τ丑w純 的，可將其進(jìn)行對映體富集，特別是通過酸加成鹽形式的APIP的分步結(jié)晶，所述酸加成鹽 是APIP與根據(jù)本發(fā)明第二方面的式A手性羧酸的酸加成鹽。
[0088] 根據(jù)本發(fā)明的第二方面，通過與上述式A的N-修飾的丙氨酸衍生物的非對映體酸 加成鹽形式的各對映體的分步結(jié)晶實現(xiàn)3-氨基哌啶的對映體的光學(xué)拆分。
[0089] 因此，本發(fā)明還涉及用于對映體富集APIP的方法，在文中其還稱作方法B。所述 方法包含與N-修飾的L-丙氨酸衍生物或者N-修飾的D-丙氨酸衍生物的酸加成鹽形式的 APIP從含有APIP的對映體的混合物特別是外消旋混合物以及N-修飾的L-丙氨酸衍生物 或者N-修飾的D-丙氨酸衍生物的溶液、乳液或混懸液中的分步結(jié)晶。
[0090] 適當(dāng)?shù)腘-修飾的L-丙氨酸衍生物是式A-L的L-丙氨酸衍生物，而適當(dāng)?shù)腘-修 飾的D-丙氨酸衍生物是式A-D的D-丙氨酸衍生物，但不限于這些：
[0092] 其中，1^是0、1、2、3、4或5，1?是^勵2、（：1-(： 2-烷基、（：1-(：2-烷氧基或鹵素，或者 兩個相鄰變量R可一起表示未取代的或取代的丁 -1，3-二烯-1，4-二基，并且X是S(O)2、 C(O)或NHC(O);如果變量X是NHC(O)，二基NHC(O)的氮原子與苯環(huán)連接。在式A、A-L和 A-D中，變量k、R和X相互獨立地優(yōu)選具有下述含義：變量k優(yōu)選是0、1、2或3。X優(yōu)選是 S(0) 2或NHC(0)。R優(yōu)選是C「C2-烷基、C1-C2-烷氧基或鹵素。
[0093] 式A-L和A-D的丙氨酸衍生物在文中還分別稱作手性羧酸A-L和A-D(文中還稱 作CAA)〇
[0094] 文中優(yōu)選的是手性羧酸A-L和A-D，其中變量X是S(0) 2或NHC(0)，變量k是0或 1，并且變量R是C1-C2-烷基特別是甲基或者鹵素特別是Cl。
[0095] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，手性羧酸A-L和A-D分別具有式A-L或A-D，其中X 是S(0)2,k是0或1，并且R如果存在的話是甲基或氯，且優(yōu)選連接于相對于變量X的鄰位。 這些羧酸A-L和A-D在文中還分別稱作羧酸A-I-L和A-1-D。
[0096] 特別優(yōu)選的羧酸A-I-L是（S) -2- (4-甲基苯基）磺酰氨基-丙酸（還稱作N-(對 甲苯磺?；?L-丙氨酸，其在文中還稱作Ts-L-Ala)，（S)-2-(4-氯苯基）磺酰氨基-丙酸 (還稱作N-(對氯苯基磺?；?L-丙氨酸，其在文中還稱作pCl-Ps-L-Ala)和（S) -2-苯基 磺酰氨基-丙酸（還稱作N-(苯基磺?；?L-苯丙氨酸，其在文中還稱作Ps-L-Ala)。
[0097] 特別優(yōu)選的羧酸A-I-D是（R) -2- (4-甲基苯基）磺酰氨基-丙酸（還稱作N-(對 甲苯磺酰基）-D-丙氨酸，其在文中還稱作Ts-D-Ala)，（R)-2-(4-氯苯基）磺酰氨基-丙酸 (還稱作N-(對氯苯基磺?；?D-丙氨酸，其在文中還稱作pCl-Ps-D-Ala)和（R) -2-苯基 磺酰氨基-丙酸（還稱作N-(苯基磺酰基）-D-苯丙氨酸，其在文中還稱作Ps-D-Ala)。
[0098] 根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案，手性羧酸A-L和A-D具有式A-L或A-D，其中X 是NHC(0)，k是0或1，并且R如果存在的話是鹵素特別是氯，且優(yōu)選連接于相對于變量X的 鄰位。這些羧酸A-L和A-D在文中還分別稱作羧酸A-2-L或A-2-D。
[0099] 特別優(yōu)選的羧酸A-2-L是（S)-2_(3-苯基脲基）_丙酸（還稱作N-苯基氨基甲酰 基-L-丙氨酸，其在文中還稱作PC-L-Ala)和（S)-2-(3-(4-氯苯基）脲基）-丙酸（還稱 作N-(4-氯苯基氨基甲酰基）-L-丙氨酸，其在文中還稱作Cl-PC-L-Ala)。
[0100] 特別優(yōu)選的羧酸A-2-D是（R)-2-(3-苯基脲基）-丙酸（還稱作N-苯基氨基甲酰 基-D-丙氨酸，其在文中還稱作PC-D-Ala)和（R)-2-(3-(4-氯苯基）脲基）-丙酸（還稱 作N-(4-氯苯基氨基甲?；?D-丙氨酸，其在文中還稱作Cl-PC-D-Ala)。
[0101] 已發(fā)現(xiàn)：利用羧酸A-I-L作為本發(fā)明方法B中的N-修飾的L-丙氨酸衍生物，可將 APIP的R-對映體從APIP對映體的混合物中選擇性地結(jié)晶，而利用羧酸A-2-L，可將APIP的S-對映體從APIP對映體的混合物中選擇性地結(jié)晶。
[0102] 已發(fā)現(xiàn)：利用羧酸A-I-D作為本發(fā)明方法B中的N-修飾的D-丙氨酸衍生物，可將 APIP的S-對映體從APIP對映體的混合物中選擇性地結(jié)晶，而利用羧酸A-2-D，可將APIP 的R-對映體從APIP對映體的混合物中選擇性地結(jié)晶。
[0103] 因此，在一特別方面，本發(fā)明提供用于獲得APIP的R-對映體的方法，其包含將所 述R-對映體作為其與羧酸A-I-L的非對映體鹽從APIP的對映體混合物在至少一種溶劑中 的溶液或混懸液中分步結(jié)晶。
[0104] 同樣，在另一特別方面，本發(fā)明提供用于獲得APIP的S-對映體的方法，其包含將 所述S-對映體作為其與羧酸A-2-L的非對映體鹽從APIP的對映體混合物在至少一種溶劑 中的溶液或混懸液中分步結(jié)晶。
[0105] 在另一特別方面，本發(fā)明提供用于獲得APIP的S-對映體的方法，其包含將所述 S-對映體作為其與羧酸A-I-D的非對映體鹽從APIP的對映體混合物在至少一種溶劑中的 溶液或混懸液中分步結(jié)晶。
[0106] 仍然，在另一特別方面，本發(fā)明提供用于獲得APIP的R-對映體的方法，其包含將 所述R-對映體作為其與羧酸A-2-D的非對映體鹽從APIP的對映體混合物在至少一種溶劑 中的溶液或混懸液中分步結(jié)晶。
[0107] 根據(jù)本發(fā)明的方法B，典型地從含有分別混懸或溶解于適當(dāng)溶劑或溶劑混合物中 的APIP對映體混合物的混懸液或溶液中，將（R)-或（S) -APIP與手性羧酸A-L或A-D(CAA) 的酸加成鹽結(jié)晶。
[0108] 包含于混懸液或溶液中的APIP對映體的混合物可以是外消旋混合物或者非外消 旋混合物。如果使用非外消旋混合物，一種對映體的過量通常將不超過30%，特別是20%， 即S/R-比率（或者R/S-比率，分別地）將是70:30至30:70,特別是60:40至40:60。從 APIP外消旋混合物溶液中結(jié)晶對映體之一期間，可得到所述非外消旋的混合物；或者通過 向已經(jīng)從其中結(jié)晶對映體之一的母液中加入外消旋的APIP，可得到所述非外消旋的混合 物。外消旋混合物和非外消旋混合物都可用于根據(jù)本發(fā)明的方法B中。
[0109] 通過與用于含有堿性氮原子的化合物的對映體混合物用手性酸的光學(xué)拆分的標(biāo) 準(zhǔn)技術(shù)類似的技術(shù)例如通過利用與本申請導(dǎo)言部分所引的現(xiàn)有技術(shù)中所述方法類似的方 法，可完成本發(fā)明方法B中APIP與CAA(特別是作為優(yōu)選提到的那些）的非對映體酸加成 鹽的結(jié)晶。
[0110] 具體地講，在適當(dāng)量的適當(dāng)CAA存在下，完成APIP的結(jié)晶。不必多說，選擇CAA的 量，以保證APIP與CAA的非對映體酸加成鹽的結(jié)晶。通常，每mol所需APIP對映體（即 (S) -APIP或（R) -APIP，依賴于哪種對映體被結(jié)晶），所用的CAA的量是至少0. 8mol，特別是 至少0. 9mol，所述APIP對映體在結(jié)晶前存在于溶液或漿體中。優(yōu)選地，以每mol所需APIP 對映體0. 9-5摩爾的量使用CAA，所述APIP對映體在結(jié)晶前包含于溶液或漿體中。優(yōu)選地， 以每mol所需APIP對映體1. 5-4. 5摩爾、特別是1. 8-4. 2摩爾的量使用CAA，所述APIP對 映體在結(jié)晶前包含于溶液或漿體中，當(dāng)溶液或混懸液包含APIP對映體的外消旋混合物或 混合物時，其中APIP的R-和S-對映體的相對量接近于1:1 (即45:55至55:45)。
[0111] 術(shù)語"適當(dāng)?shù)腃AA"意指特別適合用于結(jié)晶APIP各對映體的CAA，即對于（R)-APIP， 適當(dāng)?shù)腃AA是羧酸A-1，特別是在文中作為優(yōu)選提到的那些，而對于（S)-APIP，適當(dāng)?shù)腃AA 是羧酸A-2,特別是在文中作為優(yōu)選提到的那些。
[0112] 為了實現(xiàn)所需APIP對映體的高對映體富集，結(jié)晶中所用的適當(dāng)CAA的光學(xué)純度將 一般是至少70%ee、通常是至少80%ee、優(yōu)選至少90%ee、特別是至少95%ee并更優(yōu)選 是至少99%ee。
[0113] 優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的方法B中所用的CAA的摩爾量不超過結(jié)晶前溶液或混懸液 中存在的APIP的總摩爾量的2. 5倍。特別是，每摩爾結(jié)晶前溶液或混懸液中所含的APIP， 使用0? 5-2. 5摩爾、更優(yōu)選是0? 8-2. 2mol的量的CAA。
[0114] 如果APIP以其一種鹽酸加成鹽形式例如APIP的一鹽酸鹽或二鹽酸鹽用于方法 B中，一般在根據(jù)眾所周知的技術(shù)結(jié)晶之前，將所述加成鹽轉(zhuǎn)化成為游離堿。為此，通常將APIP的鹽酸加成鹽用大約1摩爾當(dāng)量或大約2摩爾當(dāng)量的堿水溶液處理，這依賴于使用 APIP的一鹽酸鹽或二鹽酸鹽。適當(dāng)?shù)膲A水溶液是氨的水溶液，伯胺、仲胺或叔胺例如甲胺、 二乙胺、三乙胺、乙醇胺或三乙醇胺的水溶液，堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬氫 氧化物諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鈣或氫氧化鉀的水溶液。優(yōu)選的是 堿金屬氫氧化物并特別是氫氧化鈉。優(yōu)選的是將堿水溶液一次性或者逐漸加入到在水中或 者在水與下文所述和水易混合的有機(jī)溶劑的混合物之一中的APIP鹽酸加成鹽的溶液中。 典型地，在無任何在先的后處理步驟情況下，將由此得到的包括APIP游離堿的混合物直接 進(jìn)行方法B的結(jié)晶。或者，利用離子交換樹脂，將APIP的鹽酸加成鹽轉(zhuǎn)化成為游離堿也是 可能的。
[0115] 對于根據(jù)本發(fā)明方法B的結(jié)晶，將CAA和APIP對映體混合物溶解或混懸于適當(dāng)?shù)?溶劑或溶劑混合物中。優(yōu)選地，結(jié)晶前，將CAA和APIP對映體混合物完全溶解。
[0116]CAA和APIP對映體的溶液可以是均質(zhì)溶液（即結(jié)晶之前，CAA、對映體混合物和 至少一種溶劑形成單一相）或者非均質(zhì)溶液（多相溶液，例如乳液），其中將CAA和對映體 混合物溶解于至少一種溶劑中或者至少兩種不同極性的溶劑的混合物中，由此形成多相液 體。均質(zhì)溶液和乳液都還可含有固體物質(zhì)，特別是未溶解的APIP對映體或未溶解的CAA。 優(yōu)選地，結(jié)晶前，不存在未溶解的APIP和未溶解的CAA。
[0117] 適當(dāng)?shù)娜軇┨貏e包括水、極性有機(jī)溶劑及其與水的混合物。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑包括 至少部分與水易混合的有機(jī)溶劑，即所述有機(jī)溶劑在20°C下具有與水的至少20% (v/v)的 混合性，以及包括具有降低的與水的混合性的溶劑，即在20°C下具有20% (v/v)以下、特別 是10% (v/v)以下的與水的混合性的溶劑。
[0118] 至少部分與水易混合的有機(jī)溶劑，即在20°C下，具有至少20% (v/v)的與水的混 合性的有機(jī)溶劑，包括但不限于：
[0119]I.C1-C4-烷醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；
[0120] 2.C1-C4-羧酸，例如甲酸、乙酸或丙酸；
[0121] 3.酰胺，C1-C3-羧酸的N-甲基酰胺和N，N-二甲基酰胺，例如甲酰胺、二甲基甲酰 胺（DMF)、乙酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；
[0122] 4.具有總計7個碳原子的5或6-元內(nèi)酰胺，例如吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、N-乙 基吡咯烷酮、N-異丙基吡咯烷酮、N-羥乙基吡咯烷酮；
[0123] 5.二甲基亞砜和環(huán)丁砜；
[0124] 6.具有3-6個碳原子的酮，例如丙酮、2-丁酮、2-戊酮、3-戊酮、環(huán)戊酮和環(huán)己酮；
[0125] 7.乙腈；
[0126] 8. 5-或6-元的內(nèi)酯，例如y-丁內(nèi)酯；
[0127] 9.多元醇和聚醚醇，例如乙二醇、甘油、二甲氧基乙烷、乙二醇單甲醚、二乙二醇二 甲醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二甲醚等；
[0128] 10?環(huán)醚，例如四氫呋喃、二_烷和三噁烷（trioxane);
[0129] 11.小分子量聚乙二醇和小分子量聚丙二醇（MffS400)。
[0130] 具有降低的與水的混合性的適當(dāng)有機(jī)溶劑，即在20°C下，具有20% (v/v)以下特 別是至多10% (V/V)的與水的混合性的有機(jī)溶劑，包括但不限于：
[0131] 12.芳香溶劑，例如苯或其衍生物如甲苯、芐腈、硝基苯、氯苯或二甲苯，以及雜芳 香的環(huán)液