一種沃替西汀半鹽酸鹽及其制備方法和藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，更具體的說是涉及沃替西汀半鹽酸鹽及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 沃替西汀氫溴酸鹽（vortioxetinehydrobromide)，化學(xué)名為 1-[2_[(2, 4-二 甲基苯基）巰基]苯基]-哌嗪氫溴酸鹽，是由丹麥靈北（Lundbeck)制藥公司和日本武 田（Takeda)制藥公司聯(lián)合研發(fā)的用于治療重度抑郁癥和廣泛性焦慮癥的藥物。該藥物于 2013年9月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名Brintellix。該藥物也于2013年12月27日在歐 盟獲得了最終批準(zhǔn)。沃替西汀氫溴酸鹽的活性成分為沃替西?。╲ortioxetine)，它是5-羥 色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑，并同時(shí)對其受體進(jìn)行活性調(diào)節(jié)，也是5-HT3A受體抑制劑、5-HT7受 體抑制劑和部分5-HT1B受體激動劑，通過再攝取抑制和受體活性調(diào)節(jié)兩種機(jī)制聯(lián)合發(fā)揮 作用。沃替西汀的CAS登錄號為508233-74-7,其化學(xué)名為：1-[2_(2, 4-二甲基苯基硫烷 基）苯基]哌嗪，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0003]
[0004] W0 03029232首次公開了沃替西汀，合成方法及其應(yīng)用于抑郁癥的治療。TO 2007144005A1和W0 2008113359A2公開了可以藥用的沃替西汀鹽的形式，均公開了沃替西 汀、沃替西汀氫溴酸鹽、沃替西汀氫溴酸鹽半水合物、沃替西汀馬來酸鹽、沃替西汀鹽酸鹽、 沃替西汀鹽酸鹽水合物、沃替西汀甲磺酸鹽、沃替西汀酒石酸氫鹽、沃替西汀硫酸氫鹽、沃 替西汀磷酸二氫鹽、沃替西汀硝酸鹽等的晶型，其中主要公開了沃替西汀氫溴酸鹽有a、 0、y三種晶體形式。
[0005] 目前常用的沃替西汀溴酸鹽有晶型易相互轉(zhuǎn)化、吸濕等問題，尤其是不同晶型的 沃替西汀氫溴酸鹽具有不同的溶解度，以沃替西汀堿計(jì)算，a型的溶解度為2. 0mg/mL，0 型的溶解度為1. 2mg/mL，由于晶型的轉(zhuǎn)化可能造成制劑在藥物溶出和生物利用度方面具有 明顯的差異性。沃替西汀氫溴酸鹽易形成溶劑化物，而溶劑化物的存在常常造成藥物的穩(wěn) 定性差，不適合制劑的開發(fā)。
[0006] 活性物質(zhì)形態(tài)對于藥物固體制劑有著巨大影響，并且藥物與酸結(jié)合形成鹽可在一 定程度上改善藥物活性成分的理化性質(zhì)和生物利用度，擴(kuò)大活性藥物原料形態(tài)范圍，因此 開發(fā)新的可藥用的沃替西汀鹽、晶體或已知鹽的新晶型，是目前制藥工業(yè)所必需的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 市售商品Brintellix是一種含有0晶型沃替西汀氫溴酸鹽的口服片劑。本發(fā)明 的第一目的是針對現(xiàn)有沃替西汀藥物原料形態(tài)的不足，提供一種可以藥用的沃替西汀半鹽 酸鹽及其晶體。
[0008]本發(fā)明的目的之二在于提供一種操作簡單制備沃替西汀半鹽酸的方法。
[0009]本發(fā)明所述的沃替西汀半鹽酸鹽化學(xué)式如式I所示：
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[0011] 所述的沃替西汀半鹽酸鹽，其晶體的空間群為單斜晶系，軸長a= 20.922 ±ft.2A.，：b= 7.73O±O.2A,，c:=lO_594i().2A.:，a=9〇°，0= 92.63±〇.2°，y =90° 〇
[0012] 所述的沃替西汀半鹽酸鹽，使用Cu-ka輻射，在以2 0角度表示的粉末XRD圖譜 中，在 4.2±0.2°、8.4±0.2°、12.2±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2° 處有衍射峰。 [0013] 更進(jìn)一步地，所述的沃替西汀半鹽酸鹽，使用Cu-ka輻射，在以2 0角度表示的 粉末XRD圖譜中，在 4.2±0.2°、8.4±0.2°、12.2±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2°、 16.7±0.2 °、17.4±0.2 °、19.1±0.2 °、21.8±0.2 °、23.0±0.2 °、24.4±0.2 °、 25. 2±0. 2°、29. 3±0. 2°、31.3±0. 2° 處有衍射峰，如圖 2 所示。
[0014]所述的沃替西汀半鹽酸鹽，其晶體的結(jié)構(gòu)單元中，兩個(gè)沃替西汀分子的N原子共 享一個(gè)氫離子，形成N *N結(jié)構(gòu)，兩個(gè)沃替西汀分子N原子上的氫原子與一個(gè) C1離子形成兩個(gè)N-H* ? *C1氫鍵，通過兩種模式交替排布，沃替西汀半鹽酸鹽形成了一 維鏈狀結(jié)構(gòu)，如圖1所示。
[0015]所述沃替西汀半鹽酸鹽晶體，在214±2°C開始分解，相應(yīng)的熱重分析如圖3所示。
[0016]所述沃替西汀半鹽酸鹽晶體，其KBr壓片測定的紅外光譜如圖4所示。
[0017]所述沃替西汀半鹽酸鹽的制備方法，包括如下步驟：
[0018] (1)將沃替西汀在有機(jī)溶劑中溶解，形成均相溶液；
[0019] (2)將氯化氫氣體通入或者將稀鹽酸溶液滴加到上述溶液中，攪拌，析晶，得到沃 替西汀半鹽酸鹽晶體；所述稀鹽酸溶液是將濃鹽酸用醇類或者腈類稀釋。
[0020] 步驟（1)中所述有機(jī)溶劑與沃替西汀的體積質(zhì)量比為（5-50) : 1，所述有機(jī)溶劑為 C1-C4的低碳醇、乙醚、乙酸乙酯或乙腈。
[0021] 步驟（1)中所述有機(jī)溶劑與沃替西汀的體積質(zhì)量比為（20-40) :1 ;步驟（2)所述 稀釋的倍數(shù)為5-20倍。
[0022] 通入氯化氫氣體的量至液體不再增重為止；所述稀鹽酸和沃替西汀的摩爾比為 (0? 3 ~0? 5) :1〇
[0023]優(yōu)選地，步驟⑵所述的析晶溫度為0_50°C，更優(yōu)選為室溫。
[0024] -種藥物組合物，包含所述的沃替西汀半鹽酸鹽。
[0025] 本發(fā)明沃替西汀半鹽酸鹽晶體是以沃替西汀在合適的有機(jī)溶劑中與氯化氫氣體 或者稀鹽酸反應(yīng)成鹽制備，與現(xiàn)有沃替西汀鹽相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0026] (1)本發(fā)明提供了一種新的沃替西汀半鹽酸鹽藥用形式；
[0027] (2)本發(fā)明所提供的沃替西汀半鹽酸晶型穩(wěn)定，結(jié)晶度高；
[0028] (3)本發(fā)明所提供的沃替西汀半鹽酸的制備方法操作簡單，晶體中不含有溶劑；
[0029] (4)本發(fā)明提供的一種所述沃替西汀半鹽酸鹽晶體，在相對濕度為80%的環(huán)境下 放置24小時(shí)，吸水量小于0. 3%，有利于制劑過程中的準(zhǔn)確定量以及對抗因環(huán)境因素而造 成的含量不均勻。
【附圖說明】
[0030] 圖1為本發(fā)明沃替西汀半鹽酸晶體結(jié)構(gòu)單元示意圖。
[0031 ] 圖2為實(shí)施例1沃替西汀半鹽酸鹽的粉末XRD圖。
[0032] 圖3為實(shí)施例1沃替西汀半鹽酸鹽的TG圖。
[0033] 圖4為實(shí)施例1沃替西汀半鹽酸鹽的IR圖。
[0034] 圖5為實(shí)施例1沃替西汀半鹽酸鹽的iH-NMR圖。
[0035] 圖6為實(shí)施例3沃替西汀半鹽酸鹽的粉末XRD圖。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步具體詳細(xì)描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限 于此，對于未特別注明的參數(shù)，可參照常規(guī)技術(shù)進(jìn)行。
[0037] 晶體結(jié)構(gòu)由X射線單晶衍射儀測定，全稱為：BrukerApexIIC⑶單晶衍射儀。
[0038] 核磁譜采用瑞士Bruker公司AvanceIII400MHz核磁共振儀測定，氖代二甲亞砜 做溶劑。
[0039] 粉末XRD圖譜由采用德國Bruker公司生產(chǎn)的型號為D8ADVANCE衍射儀測定。
[0040] 熱重分析采用德國NETZSCH公司STA449F3同步熱分析儀測定，采用氮?dú)鈿夥?，?溫速度10°C/min。
[0041] 紅外光譜采用德國Bruker公司VERTEX33FT-IR儀器測定，KBr壓片。
[0042] 實(shí)施例1
[0043] 在互通的H管的一側(cè)加入含有0.lg沃替西汀的乙醇溶液4mL;H管另一側(cè)加入質(zhì) 量分?jǐn)?shù)38%濃鹽酸lmL，繼續(xù)加入乙醇3mL。封閉H管使氯化氫氣體在H管內(nèi)緩慢擴(kuò)散，72 小時(shí)后得到